[소화기내과] 만성 바이러스성 간염의 치료 가이드라인

김 원 (서울의대 보라매병원 소화기내과)

만성 바이러스성 간염의

치료 가이드라인

서론

최근 대한간학회는 만성 B형 간염과 C형 간염 치료 가이드라인에 대한 전면 개정 내용을 발표하였다. B형 간염에 대해서는 2014년 약제내성 치료에 대한 가이드라인 부분 업데이트를 시행한 후 2015년 5월 건강보험심사평가원의 급여 기준에 관한 고시를 통해 이를 반영하였다. 또한 2015년 9월에는 간경변 환자에 대한 경구 B형 간염 치료제 급여 범위를 확대하여 시행하였다. 대한간학회는 2015년 추계학술대회를 통해 만성 B형 간염 진료 가이드라인에 대한 전면 개정판을 발표하였고 역학, 예방, 추적관찰 등 세부적 부분에서 최근의 연구결과들을 반영하였으며 임상 현장에서 명확한 적용이 가능하도록 용어의 정의를 재정리하였다.

C형 간염에 대해서도 최근 인터페론을 제외한 경구 직접 항바이러스 작용제(DAA, direct acting antivirals)의 도입으로 치료 전략의 패러다임이 크게 변화하고 있다. 국내에서도 2015년 대한간학회 C형 간염 치료 가이드라인의 개정을 통해 지속 항바이러스 반응률(SVR, sustained virologic response rate)이 90%에 육박하고 기존의 인터페론/리바비린 치료의 부작용으로부터 자유로운 새로운 DAA들을 소개하면서 전반적인 치료의 틀에도 큰 변화를 가져왔다. 새로운 치료전략은 물론 DAA의 적절한 선택을 위해 유전자 아형(1a 대 1b) 검사와 HCV 약제내성 검사(NS5A 유전자 내성 검사)도 적극 권고되었고, 높은 수준의 치료율을 보이는 전략이 제시된 가운데 선별검사의 필요성을 재차 강조하였다.

본고에서는 최근 업데이트된 만성 바이러스 간염의 치료 가이드라인 및 새로 도입된 개별 치료제들을 소개하고 각 권고안마다 근거수준 및 권고등급을 같이 제시하고자 한다.

만성 B형 간염 치료 가이드라인 (대한간학회, 2015년)

1. 치료전략
1) e항원 양성 및 음성의 만성 B형 간염
e항원 양성 환자의 치료전략 권고사항에서 가장 눈에 띄는 부분은 초치료 약제를 테노포비르, 엔테카비르, 페그인터페론으로 국한한 점이다. 이전 가이드라인에서는 3개 약제 외에 경구 항바이러스제들도 투여를 고려할 수 있고 치료 반응에 따라 지속 사용 혹은 변경 여부를 결정할 수 있다(B2)고 부연한 내용을 삭제한 것이 이번 개정의 특징이다.
e항원 양성 B형 간염에서는 혈청 HBV DNA가 20,000 IU/mL 이상이면서 AST 혹은 ALT가 정상 상한치의 2배 이상 높은 경우 항바이러스 치료를 고려할 수 있고, e항원 음성 B형 간염에서는 혈청 HBV DNA가 2,000 IU/mL 이상으로 AST 혹은 ALT가 정상 대비 2배 이상인 경우 항바이러스 치료를 고려할 수 있는 것으로 제시하였다(A1).

2) 대상성/비대상성 간경변
기존 가이드라인에서는 간경변 치료전략으로 적용할 약물에 대해 치료효과, 부작용 및 내성 발생을 고려해 만성 B형 간염 치료원칙에 따라 동일하게 약제를 선택한다고 기재했지만, 이번 가이드라인에서는 테노포비르와 엔테카비르 중 하나로 규정하였다(A1).
특히 대상성 간경변에서는 대상 환자군의 범위를 확대하였다. 기존 가이드라인에서는 HBV DNA 2,000 IU/mL 이상인 경우 AST/ALT 수치와 관계없이 치료를 권고했지만(A1), 개정된 가이드라인에서는 HBV DNA 2,000 IU/mL 미만인 환자에서도 PCR 양성이면 AST/ALT 수치와 관계없이 치료를 고려할 수 있다(C1)는 내용을 추가하였다.
비대상성 간경변이나 간세포암에서는 PCR 양성인 경우 AST/ALT 수치와 무관하게 항바이러스 치료를 시행할 수 있도록 하였다(B1). 그러나 페그인터페론은 비대상성 간경변에서 간부전 위험이 있어 금기라는 점을 명시하였다(A1).

2. 치료약제
치료약제로는 라미부딘, 텔비부딘, 클레부딘, 아데포비르, 엔테카비르, 테노포비르, 페그인터페론을 꼽았고 엠트리시타빈은 삭제하였다. 기존 가이드라인과 마찬가지로 각 약물 별 효과를 e항원 양성 여부, 대상성 및 비대상성 간경변, 약제내성, 치료 용량/기간/상호작용별로 구분해 정리하였는데, 본고에서는 최근 가장 널리 사용되는 엔테카비르와 테노포비르에 초점을 맞추어 소개하고자 한다.

1) 엔테카비르(entecavir)
1일 1회 공복(식사 2시간 후 또는 식사 2시간 전)에 투여한다.
e항원 양성 환자에서 엔테카비르와 라미부딘 비교 3상 연구에서 96주째 HBV DNA 300 copies/mL 미만 비율은 80%와 39%로 엔테카비르가 더 효과가 좋았지만 e항원 혈청전환이나 s항원 혈청소실 및 혈청전환에는 차이가 없었다. 아데포비르와 비교한 52주 연구에서는 HBV DNA 300 copies/mL 미만 비율은 50%, 19%로 엔테카비르가 우월했다. 실제 의료 현장 연구결과에서도 HBV DNA 80 IU/mL 미만 비율은 48주째 48%, 96주째 76%, 144주째 90%로 나타났고 e항원 소실률은 각각 10%, 21%, 34%이었다.
e항원 음성 환자 대상 임상에서도 라미부딘 대비 HBV DNA 음전율이 더 높았고 ALT 정상화율에서는 차이가 없었다. 실제 의료 현장 연구에서 HBV DAN 80 IU/mL 미만 비율은 48주째 89%, 96주째 98%, 144주째 99%이었고 s항원 소실률은 1%이었다.
대상성 간경변 환자에서도 라미부딘 대비 간조직 소견 호전, ALT 정상화, 혈청 HBV DNA 음전율 등에서 엔테카비르가 더 우월했고 라미부딘 내성 환자에서도 효과가 유지되었다.
비대상성 간경변 환자에서는 아데포비르 대비 24주째 HBV DNA 평균 감소량이 더 컸다. 48주째 HBV DNA 음전율, ALT 정상화율에서도 엔테카비르의 효과가 더 컸다. e항원 혈청전환율은 비슷했고 s항원 소실은 엔테카비르군에서만 나타났다.
국내 환자들을 대상으로 분석한 결과 대상성 및 비대상성 간경변 환자들 간 HBV DNA 음전율, ALT 정상화율, e항원 소실률, e항원 혈청전환율을 비교한 결과 차이가 없었다.

2) 테노포비르(tenofovir)
1일 300 mg 투여하는 경구 약물로 총 8년 치료기간 동안 내성변이가 보고되지 않았다. 효과 측면에서도 e항원 양성 및 음성, 대상성 및 비대상성 간경변에서 효과가 입증되었다.
e항원 양성 환자를 대상으로 아데포비르와 비교한 임상연구에서 HBV DNA 음전율(76% 대 13%), ALT 정상화(68% 대 54%), s항원 소실률(3.2% 대 0%)에서 테노포비르의 치료효과가 더 좋았다. 아데포비르 투여군을 테노포비르로 교체해 8년간 지속한 연장 연구에서 HBV DNA 음전율을 평가한 결과 3, 5, 8년째 각각 71%, 65%, 58%로 나타났다. ALT 정상화율은 74%, 73%, 84%이었고, e항원 혈청소실률과 혈청전환율은 3년째 34%, 26%, 5년째 49%, 40%, 8년째 47%, 31%로 나타났다. s항원 혈청소실률과 혈청전환율은 투약기간이 늘어날수록 높아졌다. 국내 단일 기관에서 진행한 코호트 연구에서도 같은 내용이 확인되었다. 테노포비르 1년 치료 시점에서 HBV DNA 음전율은 71.6%, ALT 정상화율은 89.7%, e항원 혈청소실률과 혈청전환율은 각각 9.8%와 7.8%이었다.
e항원 음성 환자에서도 아데포비르와 비교한 3상 임상에서 테노포비르는 HBV DNA 음전율 측면에서 우수했지만, ALT 정상화율은 차이가 없었고 s항원 혈청소실과 혈청전환은 양 치료군에서 나타나지 않았다. 8년까지 관찰 결과 HBV DNA 음전율은 높게 유지되었고 ALT 정상화율도 80%로 유지되었다.
대상성 간경변 환자에서도 테노포비르는 87%의 환자에서 조직학적 호전을 보였고 51%의 환자에서 간섬유화 호전이 관찰되었다. 비대상성 간경변 환자를 대상으로 한 2상 임상에서는 테노포비르 단독요법이 1년째 HBV DNA 음전율 70.5%, ALT 정상화율 57%, e항원 혈청소실률과 전환율은 모두 21.4%이었다.

3. 항바이러스 약제내성 치료
내성 치료에 대한 권고사항으로 기존의‘경구용 항바이러스 치료 중 바이러스 돌파가 발생하면 환자의 약물순응도를 확인하고 약제내성 검사를 시행하며(A1) 유전자형 내성이 확인되면 가급적 빨리 치료를 시작한다(A1)’는 내용은 그대로 유지되었다. 단 ‘추가적인 내성 발생 예방을 위해 연속적인 단일 약제 처방을 피하고, 교차내성을 고려해 뉴클레오시드 약제와 뉴클레오티드 약제를 각각 병용한다’는 권고사항에서 삭제하였다.

각 약제내성 치료전략에서는 라미부딘, 텔비부딘, 클레부딘의 경우 테노포비르 단독치료 또는 테노포비르 및 뉴클레오시드 유사체의 병합치료를 권장하였다(A1). 테노포비르를 사용할 수 없는 경우 아데포비르와 뉴클레오시드 유사체의 병합치료를 고려하도록 한다는 내용으로 권고, 라미부딘과 아데포비르, 아데포비르와 엔테카비르를 제시하였다.

대상성 간기능 환자에서는 라미부딘을 중단하고 페그인터페론 투여를 고려할 수 있다는 내용도 그대로 유지하였다(B2). 아데포비르 내성 권고사항에서도 테노포비르 단독 또는 테노포비르 + 엔타카비르 병합치료를 고려하도록 하였고(B1), 테노포비르와 뉴클레오시드 유사체(엔테카비르 이외) 전략을 고려할 수 있다는 내용이 수정되어 기재되었다(B2). 테노포비르를 사용할 수 없는 경우에는 아데포비르 + 엔테카비르 병합치료를 적용할 수 있다고 권고하였다(B2). 엔테카비르 내성에는 테노포비르 단독요법 또는 테노포비르와 엔테카비르 병용요법(B1)을, 테노포비르를 사용할 수 없는 경우에는 아데포비르와 엔테카비르 병용요법을 고려할 수 있도록 하였다(B2). <Table 1>은 단독 혹은 다제 내성 발생 시 권장되는 급여인정 약제들을 소개하고 있다.

만성 C형 간염 치료 가이드라인(대한간학회, 2015년)

1. 치료전략
이번 가이드라인에서 단기 치료 목표는 기존 24주에서 12주 또는 24주로 세분화하였고, 혈중 HCV RNA가 검출되지 않는 상태인 SVR에 도달하는 것으로 정의하였다(A1). 치료 대상에서는 치료 금기가 없는 모든 C형 간염 환자에게 치료를 고려하도록 한 내용의 근거를 추가하였고(A2에서 A1), F3 이상의 진행된 간섬유화(대상성 및 비대상성 간경변 포함) 환자를 우선적으로 치료하도록 하였다(A1).

개정된 가이드라인에서는 2014년부터 DAA가 국내에 도입되면서 낮은 치료효과, 중증 부작용 등 기존 치료전략인 페그인터페론과 리바비린 병합요법의 한계를 극복해 줄 수 있을 것으로 기대하였다. DAA는 NS3/4A 단백분해효소 억제제(PI, protease inhibitor), NS5A 억제제, NS5B 중합효소 억제제(PolI, polymerase inhibitor) 등으로 분류되는데, 2가지 이상의 DAA를 병용투여하고 치료가 어려울 경우 리바비린을 추가해 12주 또는 24주 치료해 90% 전후의 SVR을 보인다.

그러나 DAA의 높은 약가, 약제내성, 다제간 상호작용은 해결해야 할 과제로 지적되고 있다. 페그인터페론 + 리바비린이 상대적으로 저렴하며 DAA 투여가 어려운 상황에서는 여전히 유용하고 일부 유전자형에서는 효과가 좋은 치료전략이라는 점을 덧붙였다. 가이드라인에서는 이에 기반해 HCV 유전자형별 치료 권고사항을 정리하였다(Table 2).

1) 유전자 1형 만성 C형 간염 및 대상성 간경변 치료
(1) 초치료 환자
치료 경험이 없는 유전자형 1형 만성 C형 간염 치료전략에서는 DAA 병용요법을 먼저 고려한다. 즉 레디파스비르/소포스부비르 12주 요법(A1), 소포스부비르 + 시메프레비르 12주 요법(A1)을 권고했다. 대상성 간경변이 동반되었을 경우 소포스부비르 병용요법에 리바비린(체중 75 kg 이상 1,200 mg, 75 kg 미만일 경우 1,000 mg)을 추가해 12주 투여한다(B1). 리바비린 부작용이 우려되는 경우에는 소포스부비르 + 시메프레비르 24주 요법을 시행한다(B1). 다클라타스비르 + 소포스부비르 12주 전략도 권고된다(A1). 이 전략에서도 대상성 간경변이 동반되었을 경우 리바비린 추가 12주 전략이나 24주로 연장해 치료하도록 권장했다.
유전자 아형에 따라 유전자형 1b형 및 대상성 간경변에서는 옴비타스비르/파리타프레비르/리토나비르와 다사부비르를 병용한 12주 전략, 다클라타스비르 + 아수나프레비르 24주 요법을 권고했다(A1). 단 다클라타스비르 병용요법에 대해서는 내성변이 검사를 시행하고 내성이 발견될 경우 다른 약제를 고려하도록 권고했다(A1).
유전자 1a형에 대해서는 리바비린을 추가해 12주간 치료하도록 했고, 대상성 간경변이 동반되었을 경우에는 리바비린을 추가해 24주 전략을 권고하였다(A1). 인터페론을 포함한 요법에서는 소포스부비르와 페그인터페론 및 리바비린 12주 요법을 권고했다(A2). 대상성 간경변이 동반된 환자에서는 페그인터페론 + 리바비린 48주 요법을 권고했다(A2). 유전자 1형에서 치료 4주째 급속 바이러스 반응(RVR, rapid virologic response), 치료 전 HCV RNA 400,000 IU/mL 미만인 경우, 치료실패 예측인자(진행된 간섬유화 또는 간경변, 비만, 인슐린 저항성 등)가 없는 경우 24주 치료기간 단축을 고려할 수 있다(B1).

(2) 이전 치료력이 있는 환자
치료 경험이 있는 환자들은 인터페론이나 페그인터페론 단독요법, 리바비린 병용요법을 받은 군으로 정의하였다. 이러한 환자군에서는 레디파스비르/소포스부비르 12주 전략 (A1), 소포스부비르 + 시메프레비르 12주 전략, 다클라타스비르 + 소포스부비르 12주 전략을 권고했다. 대상성 간경변이 있을 경우 치료기간을 24주로 연장하거나 리바비린을 추가해 12주 투여하도록 하였다(B1).
유전자형 1b형 및 대상성 간경변 환자에서는 옴비타스비르/파리타프레비르/리토나비르 + 다사부비르 병용 12주 요법을, 유전자형 1a형에는 리바비린을 추가한 12주 전략을 권고하였다. 유전자형 1a형이면서 대상성 간경변이 동반된 환자에서는 치료기간을 24주로 연장한다(A1).

2) 유전자 2형 만성 C형 간염 및 대상성 간경변 치료
(1) 초치료 환자
치료 경험이 없는 환자에서 DAA 포함 요법으로는 소포스부비르 + 리바비린 12주 전략을 권고했다(A1). 대상성 간경변이 있을 경우에는 소포스부비르 + 리바비린 16주 전략이나 다클라타스비르 + 소포스부비르 12주 전략을 고려하도록 하였다(C1). 대상성 간경변이 동반된 환자에서 인터페론 포함 요법도 높은 수준으로 권고되었다. 페그인터페론 + 리바비린 24주 전략을 제시하였고(A2), 페그인터페론 포함 전략에서 RVR이 있고 다른 치료실패 예측인자가 없을 경우 치료기간을 16주로 단축할 수 있지만(B2) 재발률이 높다는 것을 고려해야 한다(A2).

(2) 이전 치료력이 있는 환자
치료 경험이 있는 환자들에게는 소포스부비르 + 리바비린 12주 전략을 권고했고(A1), 대상성 간경변이 동반되었을 경우는 치료기간을 16~24주로 연장하도록 하였다(A1). 이와 함께 대상성 간경변 동반 환자에서는 다클라타스비르 + 소포스부비르 12주 전략(C1), 소포스부비르 + 페그인터페론 + 리바비린 12주 전략(B1)도 고려할 수 있는 전략으로 제시하였다.

2. 치료약물
1) 시메프레비르(simeprevir)
NS3/4A PI로 1일 150 mg 경구 투여한다. 시메프레비르는 간의 CYP3A4에서 대사되기 때문에 신장기능장애 환자에서 용량조절은 불필요하다. 대신 CYP3A4를 유도 또는 억제하는 약물인 항경련제, 항생제, 항결핵제, 항진균제, 스테로이드, 항레트로바이러스제, cisapride, HIV PI 등은 병용금기 약물들이다. 일부 항부정맥제, 와파린, 칼슘채널차단제, 항불안제 등은 용량조절이 필요하다. 안전성에서는 발진, 감기 증상, 가려움, 구역 등이 대조군과 비슷하게 나타날 수 있지만 고빌리루빈혈증, 광과민성 등은 대조군에 비해서 시메프레비르 투여군에서 더 빈번하게 발생한다.

2) 아수나프레비르(asunaprevir)
NS3/4A PI로 1일 2회 100 mg 경구 투여한다. 대부분 담즙을 통해 배출되고 사구체여과율 30 mL/min인 환자에서 1일 1회 투여용량 조절이 필요하다. 아수나프레비르도 CYP3A4에 영향을 주는 약제와 병용할 경우 혈중 농도가 변할 수 있어 병용투여를 피하는 것이 좋다. 이외에도 항부정맥제, 항정신병 약물과 병용은 부정맥을 유발할 수 있어 병용금기 약물들이며 리팜피신, 사이클로스포린, 실로리무스, 겜피브로질과 병용도 금기이다.

3) 다클라타스비르(daclatasvir)
NS5A 억제제로 1일 1회 60 mg 경구 투여한다. 감량이 필요할 경우 1일 1회 30 mg을 투여한다. 사구체여과율 30~80 mL/min인 경우는 용량조절이 필요하지 않지만 사구체여과율이 30 mL/min 미만인 경우나 투석을 필요로 하는 말기 신장질환 환자에서 안전성 근거가 더 필요하다. CYP3A4에 영향을 주는 약제는 다클라타스비르의 혈중 농도에 영향을 줄 수 있어 병용 시 주의가 필요하다. 다클라타스비르와 아수나프레비르를 병용투여한 연구에서 두통, 피로, 설사, 구역, ALT 상승 등이 더 빈번하게 발생했고, 3~4%의 환자에서 ALT 혹은 AST가 정상 상한치의 5배 이상 초과한 것으로 보고되었다.

4) 소포스부비르(sofosbuvir)
NS5B 뉴클레오시드 중합효소 억제제로 1일 1회 400 mg 경구 투여한다. 사구체여과율 30~80 mL/min인 경우는 용량조절이 필요하지 않지만, 사구체여과율이 30 mL/min 미만인 경우에는 혈중 농도가 최고 20배까지 증가하므로 투여를 권고하지 않는다. 소포스부비르는 P-glycoprotein에 의해 운반되기 때문에 리팜핀, 카르바마제핀, 페니토인 등의 병용 투약은 소포스부비르의 효과를 감소시킬 수 있다. 다클라타스비르, 시메프레비르, 레디파스비르와 병용투약 시 아미오다론을 추가로 투여하면 중증 서맥이 발생할 수 있어 금기사항이다.

5) 레디파스비르/소포스부비르(ledipasvir/sofosbuvir)
레디파스비르는 NS5A 억제제로 소포스부비르와 복합 단일 정제로 1일 1회 경구 투여한다. 간기능장애는 약제 혈중 농도에 영향이 없어 용량조절이 불필요하다. 상호작용에서도 디옥신, 다비가트란, 알리스키렌, 암로디핀, 부프레노르핀, 카르베딜롤, 사이클로스포린과 병용할 때 주의가 필요하다.
특히 레디파스비르의 경우 로수바스타틴 등 스타틴과의 병용 시 약물 이상반응 모니터링이 필요하다. 제산제, H2 길항제, 프로톤펌프 억제제 등은 레디파스비르의 농도를 감소시킬 수 있어 주의가 필요하다. 테노포비르를 포함한 항레트로 바이러스제를 병용할 경우 테노포비르 농도를 증가시킬 수 있다고 알려져 있다.

6) 옴비타스비르/파리타프레비르/리노타비르(ombitasvir/paritaprivir/ritonavir) + 다사부비르(dasabuvir)
옴비타스비르는 NS5A 억제제, 파리트프레비르는 NS3/4API, 리노타비르는 CYP3A4 억제제, 다사부비르는 NS5B 비뉴클레오시드 억제제이다. 용량은 옴비타스비르 12.5 mg/파리타브레비르 75 mg/리노타비르 50 mg 복합제를 1일 2회, 다사부비르는 250 mg을 함께 1일 2회 투여한다. 리토나비르가 CYP3A4를 억제하기 때문에 알프조신, 아미오다론, 아스테미졸, 테르페나딘, 시사프라이드, 로바스타틴, 심바스타틴, 아토르바스타틴, 트리아졸람, 퀘티아핀, 퀴니딘, 살메테롤, 실데나필 등과 병용투여는 금기이다. 또 HIV 중복감염자에서 항레트로바이러스제와의 상호작용을 고려해야 한다.

요약 및 결론

최근 업데이트된 만성 B형 간염과 C형 간염 치료 가이드라인의 특징을 요약하면, 치료 대상 범위의 확대와 새로운 치료약제 도입에 따른 치료전략의 변화를 꼽을 수 있다. 최근 C형 간염 분야에서 비약적으로 발전된 경구 DAA 제제들의 도입과 B형 간염 분야에서 경구 항바이러스제를 선호하는 경향은 기존 인터페론 치료의 퇴조와 함께 1차 의료기관에서 만성 바이러스성 간염 환자 진료와 관리의 중요성을 더욱 높이게 하는 계기가 되었다.

B형 간염의 경우 약제내성 발생 위험이 낮은 엔테카비르나 테노포비르가 항바이러스 치료의 주종을 이루지만 여전히 장기간 치료가 필요하다는 점에서 향후 새로운 치료제에 대한 기대를 갖게 한다. C형 간염의 경우 국내에도 점차 다양한 DAA들이 도입될 예정이므로, 치료 개시와 약제의 선택은 환자의 간질환 상태와 약제 고유의 특성, 그리고 약제 가격을 함께 고려하여 신중히 결정해야 한다.

또한, 치료 개시 이전에 환자에게 신약의 효능과 부작용, 주의점들을 상세히 설명하고 인식을 공유해야 하며, 약제 투약 방법과 약물 상호작용을 충분히 숙지하고, 치료 중 부작용과 효능 모니터링을 치료 가이드라인이 권고하는 대로 잘 따르는 것이 무엇보다 중요하다.

출처: 디아트리트 VOL. 16 NO. 1 (p6198-6203)