안전한 당뇨병 치료 신약의 사용
(SGLT-2 억제제)
개론
2006년 FDA 승인을 받은 자누비아(sitagliptin)를 비롯하여, 다양한 DPP-4 (Dipeptidyl peptidase-4) 억제제들이 제2형 당뇨병 치료제 시장에 안착하였고, 현재까지는 당뇨병 치료 신약의 성공적인 정착 사례로 여겨진다. SGLT-2 (Sodium-Glucose Cotransporter-2) 억제제는 DPP-4 억제제에 이어서 등장한 새로운 당뇨병 치료제로서, 차별화된 기전을 가지고 있기에 많은 관심과 기대를 모으고 있다.
2012년 유럽에서 승인 받은 포시가(dapagliflozin)와 일본에서 개발된 슈글렛(ipragliflozin)이 현재 국내에서 사용되고 있으며, 자디앙(empagliflozin)은 현재 진입 절차를 진행 중이다. SGLT-2 억제제 중 현재 국내에서 우선 사용되거나, 사용될 예정인 상기 3가지 약제와 관련된 연구결과를 바탕으로 효과와 부작용, 안전한 신약 사용법을 위주로 살펴보도록 하겠다.
1. 기전
혈액이 신장의 사구체를 통해 여과된 포도당은 대부분이 근위세뇨관에서 재흡수되는데, 이때 포도당을 세포 내로 운반하는 수용체가 SGLT이다. 여러 종류의 SGLT 중에 90%의 포도당이 근위세뇨관에 분포하는 SGLT-2에 의해 재흡수되며, 나머지 10%의 포도당은 원위세뇨관에 분포하는 SGLT-1에 의해 흡수된다. SGLT-1은 장관 상피세포에도 존재하지만, SGLT-2는 신장에 비교적 특이적으로 분포하는 것으로 알려져 있다.
SGLT-2 억제제는 당뇨병 환자에서 과발현되어 있는 SGLT-2의 작용을 억제하여, 소변을 통해 포도당이 배출되도록 유도하는 약제로, 베타세포 기능 및 인슐린 저항성과는 독립된, 독자적인 기전을 가지고 있다.
2. 효과
SGLT-2 억제제는 단독 또는 병합 요법의 형태 모두 효과적으로 혈당을 조절하는 것으로 밝혀졌으며, 체중 및 혈압 강하 효과, 그리고 심혈관질환으로 인한 사망률 감소 효과까지도 최근 보고되었다.
1) 혈당
SGLT-2 억제제를 단일요법으로 사용하였을 때, 당화혈색소를 평균적으로 약 0.6~1% 감소시키는 결과를 나타내었으며, 이러한 혈당강하능은 sulfonylurea와 비교될 정도로 상당히 뛰어남을 알 수 있다. SGLT-2 억제제의 종류에 따른 혈당강하 효과에 대한 내용을 <Fig. 1>에 제시하였으나, 종류에 따른 혈당강하능의 차이는 향후 더 많은 데이터를 통해 비교가 가능할 것으로 생각된다. Metformin과 SGLT-2 억제제 병용요법의 혈당강하 효과를 연구한 결과를 살펴보면, 약제의 종류에 따라 0.54~1.29%까지 추가적인 혈당 감소를 보였다. 또한 Glimepiride, pioglitazone, sitagliptin 및 insulin과 같은 약제와 병용 투여 시에도 부가적인 당화혈색소 감소 효과가 약 -0.6% 내외로 나타났다.
2) 체중
SGLT-2 억제제 사용시 일관적으로 나타나는 현상 중 하나는 체중 감소이다. 여러 임상연구 결과, 위약 대비 약 2~3 kg의 체중 감소를 관찰하였으며, 2013년에 시행된 메타분석상으로는 평균 -1.74 kg의 체중 감소 효과가 있는 것으로 종합되었다. SGLT-2 억제제 복용을 통해 하루에 소변으로 배출되는 포도당은 약 70 g 정도로, 이를 통한 열량 소실 효과 및 삼투성 이뇨를 통한 체액 감소 효과가 체중 감소의 주된 기전으로 여겨진다.
체성분 분석 결과, 이러한 체중 감소의 2/3 정도는 열량 소실을 통한 체지방의 감소를 통해 나타났으며, 전산화 단층촬영상으로는 내장지방의 감소가 피하지방 감소보다 더 큰 것으로 분석되었다. 회귀분석을 시행하였을 때, 체중 감소 및 체지방 감소는 소변을 통한 포도당 배설과 유의한 상관관계를 가지는 것으로 밝혀졌다.
3) 혈압
‘성인병’이라고 하면, 대부분의 사람들이 ‘고혈압’과 ‘당뇨병’을 떠올리듯, 제2형 당뇨병 환자에 있어서 고혈압이 동반되는 경우가 흔한데, SGLT-2 억제제는 혈당 감소뿐만 아니라 혈압강하 효과도 있기 때문에 체중 감소와 더불어서 높은 평가를 받고 있다. 앞서 언급한 메타분석 결과, SGLT-2 억제제는 위약 대비 수축기혈압이 약 4 mmHg, 이완기혈압이 약 2 mmHg 감소되었다. 이러한 혈압강하의 기전으로 소변 내 높은 농도의 포도당으로 유도되는 삼투성 이뇨를 떠올리기 쉽지만, 이에 관해서는 일관된 연구결과가 도출되지 않은 상태로, 아직 추가적인 연구 및 해석이 필요할 것으로 여겨진다.
4) 심혈관질환
제2형 당뇨병 환자의 가장 흔한 사망 원인은 심혈관질환이며, 현재는 증거가 부족한 것으로 밝혀졌지만, 과거에 당뇨병 약제 중 rosiglitazone이 심혈관질환에 부정적인 영향을 나타낸다는 논란이 있었던 만큼, 심혈관질환에 대한 효과는 민감하고도 중요한 주제이다. 초기에 발표된 dapagliflozin과 canagliflozin 사용군 연구를 통해서는 SGLT-2 억제제가 심혈관질환의 위험도를 높이지는 않는 것으로 추정할 수 있는 결과가 나온 바 있으나, 현재까지의 연구 중 가장 주목 받는 연구는 2015년에 발표된 EMPA-REG OUTCOME 연구이다.
심혈관질환의 병력이 있는 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 기존의 당뇨병 및 심혈관계 질환에 대한 표준 요법을 지속하는 가운데, 약제 추가의 개념으로 위약군 또는 empagliflozin 10 mg 1일 1회 복용군, 25 mg 1일 1회 복용군을 1:1:1 비율로 무작위 배정하여 장기간 연구(연구기간 중앙값 3.1년)를 진행하였다. 연구 결과, empagliflozin 사용군에서 심혈관 사망 및 전체 사망률이 유의하게 감소되었는데, 이는 SGLT-2 억제제의 장기 복용이 심혈관질환 위험 감소 효과가 있음을 보여주는 유력한 근거로 여겨지고 있다. 특히 약제 투여 초기부터 즉각적인 심혈관계 질환 위험 감소 효과가 나타났는데, 이는 혈당강하 효과에 의한 2차적인 효과가 아니라, SGLT-2 억제제 자체의 다른 효과로 인해 매우 빠른 영향을 미치는 것으로 추정해볼 수 있다. 해당되는 기전으로는 체중 감소 효과와 혈압 감소 효과, 그리고 동맥경화 개선 효과 등이 종합적으로 관여되어 있을 것으로 추측된다.
SGLT-2 억제제의 부작용
SGLT-2 억제제와 관련된 대부분의 연구에서, SGLT-2 억제제는 안전성과 부작용 측면에서 우수한 면모를 보였으며, 가장 주된 부작용으로 우려되었던 요로생식기 감염 또한 표준 요법에 잘 반응하는 경증 감염의 형태로 주로 나타났다. 다만, 최근 케톤산혈증에 대한 안전성 우려가 보고되고 있어, 이에 대해서는 주의를 요하는 상황이며, 추가적인 연구결과를 지켜보아야 할 것이다.
1. 저혈당
SGLT-2 억제제는 단독요법으로 사용시에는 저혈당의 위험도를 높이지 않으며, metformin과 병용 시에도 마찬가지였다. 다만, sulfonylurea나 insulin과 병용하였을 때에는 저혈당의 위험이 다소 증가하는 것으로 나타나, 이러한 약제와의 병용 시에는 기존 약제의 용량을 10~20% 감량하는 것을 고려해야 하겠다.
2. 요로생식기 감염
SGLT-2 억제제의 기전상 소변을 통해 다량의 포도당이 배출되기 때문에 세균 및 진균에 의한 요로생식기 감염의 위험성이 높아질 것으로 우려되었고, 실제 임상연구들에 대한 메타분석에서도 발생 위험이 요로감염의 경우 위약 대비 1.3배, 생식기 감염의 경우 3.5배 높은 것으로 보고되었다. 생식기 감염의 경우, 남성에서는 약 2~4%, 여성에서는 약 7~10% 더 많이 발생하는 경향을 보였으며, 대부분 일차적인 표준 항생제 치료에 잘 반응하여 임상적으로 큰 문제가 되지 않았다. 요로감염의 경우에도 SGLT-2 억제제 사용군에서 신우신염을 포함한 중증 감염이 발생하는 경우는 극히 드물었으며, 마찬가지로 일차적인 치료에 잘 반응하여, 약제 중단을 필요로 하는 경우는 드물었다. 또한 요로감염은 연구에 따라서 위약군 또는 대조군에 비해 SGLT-2 억제제 사용시 발생 위험이 증가된다는 결과가 일관되게 나오지는 않고 있다. 따라서, SGLT2 억제제 사용시 특히 여성에서는 생식기 감염의 위험이 약간 증가할 수 있다는 사실을 주지하고 있어야 하겠다.
3. 탈수 및 사구체여과율 저하
SGLT-2 억제제는 삼투성 이뇨를 유발하기에 소변량이 평균적으로 약 350 cc 증가되고, 이를 통하여 탈수의 위험이 높아질 수 있다. 아직까지 임상적으로 유의할 만한 심한 탈수 관련 부작용 보고는 거의 없는 상태이나, SGLT-2 억제제를 복용하는 환자들은 하루 2~3잔 정도 추가적으로 수분을 섭취함으로써 탈수를 예방하는 것이 추천된다. SGLT-2 억제제 사용시 사구체여과율(eGFR) 감소 또한 보고되었는데, 초기에는 10~20% 감소하였으나 장기적으로 서서히 회복되는 경향을 보였다. 이러한 사구체여과율 감소는 사구체 손상을 통해 나타나기보다는, 당뇨병에 흔히 동반되는 요세관토리되먹임(Tubuloglomerular feedback) 저하 및 이를 통한 과여과(hyperfiltration) 작용을 SGLT-2의 억제를 통해 교정함으로써 발생하는 것으로 해석할 수 있다. 사구체 과여과의 억제는 당뇨병성 신병증의 진행 위험을 완화시키는 긍정적인 효과를 기대할 수 있게 하며, 이와 더불어서 SGLT-2 억제제가 단백뇨 감소 및 세뇨관 노화, 손상 억제 효과를 가질 수 있다는 연구결과들이 보고된 바 있어, 신기능 보호 효과에 대한 추후 연구결과를 기대하게 한다.
4. 골다공증
SGLT-2의 억제는 세뇨관을 통한 칼슘, 인 등 미량 원소의 소변으로의 배출이 증가할 가능성 때문에 골밀도에 영향을 줄 가능성이 제기되었으나, 현재까지 SGLT-2 억제제를 이용한 임상연구 결과 골밀도나 골대사 지표에 유의한 변화가 발생하지는 않았다. 다만, 중등도의 신기능 저하(eGFR 30~59 mL/min/1.73m2) 환자를 대상으로 한 연구에서는 장기 복용 시(104주) 위약군에서는 발생하지 않은, 골절이 13례 발생하였다. 원인은 아직 명확히 규명되지 않았고, SGLT-2 억제제 사용군에서 신경병증을 비롯한 기저 질환의 구성이 위약군과 달랐다는 점도 감안해야 하기 때문에 신중한 해석이 필요하겠다.
5. 케톤산혈증
최근 SGLT-2 억제제 사용 환자들에게서 발생한 케톤산혈증과 관련하여 안전성 문제가 미국 FDA 등을 통해 부각되고 있다. SGLT-2 억제제가 케톤산혈증을 유발하게 되는 기전은 아직 명확하지는 않지만, 다음과 같이 가능성이 제시된 바 있다. 우선, SGLT-2의 억제를 통해 소변으로 포도당이 다량 배출되면 이에 대한 일종의 보상 기전으로 glucagon 분비가 증가될 수 있으며, 또한 췌장의 알파세포에 SGLT-2 단백질이 발현된다는 사실이 밝혀지면서 SGLT-2 억제제가 알파세포에 작용하여 glucagon의 발현을 증가시키기도 한다. Glucagon 농도의 증가는 간에서의 케톤체 생성를 촉진시키며, 소변을 통한 케톤 배출이 감소되는 작용이 더해지면서 케톤산혈증이 발생할 가능성이 높아진다. 제1형 당뇨병 환자나 인슐린 치료를 받는 제2형 당뇨병 환자에게 SGLT-2 억제제를 사용한 경우에는 insulin 용량을 줄이게 되어, 상대적인 체내 insulin 농도 저하까지 더해지게 되어 당뇨병성 케톤산혈증의 위험성이 더욱 증가하게 된다. 또한 과도한 저탄수화물 식이를 통해 체중 감량을 시도하는 환자에서 SGLT-2 억제제 사용 후 케톤산혈증이 발생한 증례도 보고된 바 있다.
SGLT-2 억제제 사용시 발생하는 케톤산혈증의 일반적인 특성은 일반적인 당뇨병성 케톤산혈증에 비해 혈당이 그리 높지 않다는 점이다(일반적으로 혈당 200 mg/dl 이하). 그러므로, SGLT-2 억제제를 복용하는 환자에게서 산증과 관련된 증상(오심, 구토, 복통, 과도한 갈증, 비일상적 피로, 호흡곤란 등)이 있지는 않은지 면밀한 관찰 및 환자 교육이 필요하며, 제1형 당뇨병과 같이 아직 국내에서 승인 받지 않은 적응증의 환자에게는 SGLT-2 억제제 처방을 삼가야 하겠다.
안전한 SGLT-2 억제제 사용법
SGLT-2 억제제는 대부분의 임상연구에서 약제 중단을 필요로 할 만큼의 심각한 부작용을 초래하지 않았고, 순응도가 높은 약제이지만, 안전한 사용을 위해 아래와 같은 사항을 숙지할 필요가 있다.
우선, 허가 사항에 맞는 약제 처방이 필요하겠다. 앞서 언급한 바와 같이, 제1형 당뇨병 환자에게는 사용이 허가되지 않았으며, 케톤산혈증의 위험성을 높일 수 있다. 또한 데이터가 부족한 75세 이상 환자군에서는 아직 SGLT-2 억제제 사용을 권장하지 않으며, 중등도 이상의 신기능 저하 및 간기능 저하 환자에게서도 약제 사용이 권장되지 않고, 필요에 따라 감량을 요하게 된다.
또한, 삼투성 이뇨를 통해 체액량 감소가 발생할 수 있으므로, 루프계 이뇨제를 사용하는 환자이거나, 위장관질환 등으로 인해 탈수의 위험이 증가된 환자에게는 가급적 처방을 지양해야 하며, 일반적으로는 SGLT-2 억제제 복용 환자에게 하루 2~3잔 정도의 수분을 추가적으로 섭취하도록 권장하고 있다.
기존 당뇨병 약제 중 insulin이나 sulfonylurea를 사용 중이던 경우에는 SGLT-2 억제제 추가 시 저혈당의 위험성이 높아질 수 있어 기존 약제의 용량 조절에 유의해야 하며, 저혈당에 대한 면밀한 추적관찰이 필요하다.
마지막으로 생식기 감염의 위험성이 증가할 수 있으며, 특히 SGLT-2 억제제를 사용하는 여성에서는 생식기 감염의 증상 및 예방에 대한 환자 교육이 필요할 것이다.
결론
SGLT-2 억제제는 우수한 혈당강하 효과를 가지고 있으며, 혈압강하, 체중 감소, 그리고 심혈관질환의 위험도 감소 등과 같은 부가적인 강점을 많이 보유한 새로운 기전의 당뇨병 치료제이다. 또한 단일 약제 사용시 저혈당을 거의 발생시키지 않으며, 현재까지의 임상 데이터상으로는 약제 복용을 중단할 정도의 심각한 부작용이 드문 안전한 약제이다.
아직까지 약제의 사용기간이 상대적으로 짧고 충분한 임상 데이터 및 연구 결과가 도출되지 않았기 때문에, 상기 언급한 부작용의 가능성에 대해서는 좀 더 시간을 두고 과학적 근거에 기반하여 판단이 필요할 것으로 생각된다. 허가 사항 내에서의 처방 및 체액량 저하, 요로생식기 감염, 그리고 케톤산혈증 등과 같은 부작용에 유의하면서 SGLT-2 억제제를 사용한다면, 제2형 당뇨병 환자의 치료에 있어서 유용한 치료 옵션으로써 많은 환자들에게 도움을 줄 수 있을 것이다.
출처: 디아트리트 VOL. 16 NO. 1 (p6217-6221)
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