“당뇨 치료, 단순 혈당조절 넘어 심혈관 위험 등 종합적 관리가 목표”

예후다 핸댈스만 박사, ‘SGLT-2 억제제’ 등 심혈관 혜택 약제 강조

최근 발표되고 있는 국내외 당뇨병 치료 가이드라인을 살펴보면, 단순한 혈당 조절이 아닌 당뇨 합병증 예방을 위한 혈압, 지질, 비만 등 심혈관 위험인자의 종합적 관리를 최종 목표로 설정한 알고리듬 치료전략이 제시되고 있다.

실제 국내에서도 지난 9월 말 대한당뇨병학회가 각 약제별 국내외 문헌을 보강하여 심혈관계 혜택과 체중 감소 효과가 입증된 'SGLT-2 억제제'와 'GLP-1 수용체작용제'를 추가 및 보완한 ‘제2형 당뇨병 약제치료 지침 2017’을 개정 발표했다.

한편, 미국임상내분비학회(AACE)와 미국내분비학회(ACE)도 심혈관 혜택 관련 임상적 결과에 근거해 SGLT-2 억제제를 비교적 이른 시기에 알고리듬에 반영해 당뇨병 치료 가이드라인을 공동으로 발표한 바 있다.

특히 해당 가이드라인에서 SGLT-2 억제제와 GLP-1 수용체작용제는 메트포르민 이후 단독요법뿐만 아니라 2제·3제 요법에서도 기존 당뇨 치료 대세인 DPP-4 억제제에 앞서 권고되며, 당뇨 치료에 있어 심혈관계 합병증 예방의 중요도가 한층 가중되고 있음을 알 수 있다.

이에 메디포뉴스는 미국대사협회(Metabolic Institute of America) 수석 연구원인 예후다 핸댈스만(Yehuda Handelsman) 박사를 만나 최근의 AACE/ACE 가이드라인의 변화 동향과 SGLT-2 억제제 등 심혈관 혜택 제공 약제들의 우선적 권고 배경 등에 대해 들어봤다.

예후다 핸댈스만(Yehuda Handelsman) 박사는 현재 미국대사협회 메디컬 디렉터 및 연구 총책임자로서, 미국임상내분비학회(AACE)와 미국내분비학회(ACE)의 전 의장으로 역임한 바 있다.

◈ 당뇨 치료에 있어 심혈관계 합병증 예방이 중요한 이유와 효과적인 예방법이 있다면 무엇인가?

당뇨병은 남녀에서 모두 발생하는 질환으로 일반인 대비 최소 6~7년 정도 수명을 단축시키는 것으로 알려져 있다. 한편, 당뇨 환자의 사망 원인을 살펴보면, 심혈관 질환과 뇌졸중이 가장 많은 원인을 차지하고 있는 것을 알 수 있다.

과거 10여 년 전에 덴마크 스테노 연구소에서 진행한 연구 결과에 따르면, 당뇨 환자에서 혈당 및 심혈관계 위험요소를 관리할 경우 그렇지 않았을 경우보다 12~13년 후 심혈관계 사건이 크게 감소하게 되는 결과를 얻는 바 있다.

이런 결과는 2016년 미국에서 발표된 대규모 리얼월드 데이터 분석 결과(보험사 청구자료, 임상자료 등 빅데이터 분석)에서도 동일하게 나타났다.

당뇨 환자에서 모든 위험인자가 잘 관리될 경우 관리하지 않은 환자 대비 심혈관 사건을 60%까지 감소시킬 수 있다는 결과가 나온 것이다.

이와 같은 결과가 나오는 이유는 '대사기억(metabolic memory)'으로 설명할 수 있다.

‘대사기억’이란 혈중 내 당이 고농도로 존재할 경우 이런 당들이 미토콘드리아나 세포내피에 붙으면서 염증을 유발하거나 세포 구조 자체를 바꿔 세포의 기능에 변화를 일으키게 되는데, 이런 세포 손상이 누적되어 고착화 되면 향후 합병증 이환에 장기적으로 영향을 미치는 것이다.

또한 혈당을 조기에 관리할수록 관리된 혈당치를 오래 유지할 수 있다는 데이터들도 있다. 이런 모든 데이터들을 바탕으로 추론해 보면, 조기에 목표혈당 수치를 낮춰 잡아 관리한다면 장기적인 누적으로 인한 손상을 방지해 향후 발생할 수 있는 합병증을 예방할 수 있다는 결론에 이르게 된다.

1997년에 종료된 영국에서 20년간 진행된 장기 연구 결과를 살펴보면, 이 대사기억에 대한 작용을 더 확실하게 확인할 수 있다.

연구가 종료될 시점에서는 조기 혈당조절의 효과로 미세혈관 합병증 감소만을 확인했지만, 10년 후 추적조사 결과 사망과 심근경색, 미세혈관 합병증의 유의미한 감소 효과를 확인해 조기 혈당조절이 추후 심혈관 사건을 줄이는 효과가 있음을 보여준 것이다.

또한 비록 소규모의 연구이긴 하지만 혈당조절을 6개월 지연시킬 경우 심혈관 리스크가 크게 증가하는 것을 확인한 연구들도 있다.

◈ 그렇다면 조기에 혈당을 관리할 수 있는 효과적인 방법이 있다면?

우선 병용치료가 조기 혈당관리에 용이하다는 결과가 있다.

미국에서 발표된 연구에 따르면, 한 군은 초기부터 3제요법으로, 다른 한 군은 동일한 약제를 순차적으로 처방하여 관찰한 결과, 2년 뒤 초기부터 3제요법을 사용한 군에서 대조군 대비 더 나은 혈당조절 효과를 입증한 바 있다.

이러한 결과들을 바탕으로 2015년 제가 의장을 맡을 당시 미국임상내분비학회(AACE)에서 ‘당뇨 환자에 관리에 대한 포괄적인 관리 계획’이란 가이드라인 발행했다.

300여 페이지에 700여 건의 레퍼런스를 담고 있는 방대한 양이지만 핵심만 말하자면, 당뇨 환자를 치료할 때 혈당뿐만 아니라 혈압, 지질, 심혈관계 위험 등의 모든 요소를 종합적으로 관리해야 한다는 내용이다.

한 예로 당뇨 환자들의 심혈관계 리스크를 어떻게 관리해야 하는지에 대해서는 체중, 흡연 등 기타 관련 모든 위험인자들을 관리대상으로 포함하고 있다.

과거 당뇨 치료 가이드라인들이 혈당 관리에만 중점을 두고 있었다면 이제는 당뇨 관련 합병증의 예방까지 고려한 종합적이고 포괄적인 관리 지침으로 변화하고 있음을 알 수 있다.

◈ 최근 새로운 기전의 당뇨 치료제들이 다수 등장했고 점점 처방이 늘어나고 있는데, AACE/ACE 가이드라인에서 이러한 치료제들을 어떻게 반영하고 있는지?

나라마다 현재 사용 중인 당뇨 치료제가 조금씩 다르겠지만 미국을 기준으로 설명하자면, 12년 전에만 해도 2가지의 경구 치료제밖에 없었던 당뇨 치료옵션이 현재는 10가지 이상의 경구제가 사용되고 있다.

당뇨 약제 사용에 있어 한국과 가장 다른 점이라면 DPP-4 억제제가 아닐까 싶다. 한국에서는 총 9종의 DPP-4 억제제가 사용되고 있다고 들었지만, 미국의 경우 4종이 사용되고 있으며 그마저도 2종은 처방량이 현저히 적어 더 이상 활발한 프로모션을 하지 않는 상태다.

반면, 미국에서도 한국에서도 가장 빠르게 성장하고 있는 치료제가 바로 SGLT-2 억제제라고 할 것이다. 미국의 경우 3종이 사용 중이며 1종이 곧 시장에 합류할 예정이고, 한국에서도 3종 그리고 일본에서는 6종이 사용되며 점차 당뇨 치료에서 영향력을 넓혀가고 있다.

SGLT-2 억제제가 이와 같이 빠르게 처방량을 늘려가는 이유는 최근 여러 임상연구와 리얼월드 데이터를 통해 혈당 강하 효과는 물론 심혈관계 안전성, 체중 감소, 혈압 강하, 병용상의 효과 등을 입증해가고 있기 때문이다.
 
예를 들어 SGLT-2 억제제인 ‘다파글리플로진’의 임상연구 결과를 살펴보면, 다파글리플로진 단독요법부터 2제, 3제 그리고 인슐린과의 병용요법 모두에서 혈당강하 효과를 입증했다.

또한 임상연구 결과를 통해 체중 감소 효과 또한 입증했다. 중요한 핵심은 이 체중 감소가 근육량의 감소가 아닌 체지방 감소에 인한 것이라는 점이다. 복부의 내장지방 감소로 인한 체중 감소로 환자가 건강한 방식으로 체중을 조절할 수 있다는 것을 시사하는 것이다.

‘다파글리플로진’ 혈압 강하 효과 또한 연구를 통해 보여줬다. ‘다파글로프로진’의 경우 체중 감소나 혈압 강하제로 승인된 약물이 아님에도 불구하고 이러한 부수적이 효과를 모두 지니고 있다는 점에서 주목할 만한 것이다.
 
SGLT-2 억제제의 이러한 장점들은 최근 발표된 2017 AACE/ACE 가이드라인에도 반영되어 있다.

 

보는 바와 같이 단독, 1제, 2제, 3제요법에 있어 기본 치료제인 메트포르민 외 경구제로서는 SGLT-2 억제제가 우선으로 권고되는 것을 알 수 있다.

최근 가장 많이 쓰이고 있는 DPP-4 억제제의 경우 3제요법 시 그 권고 순위가 현저히 떨어지는 것을 볼 수 있지만, SGLT-2 억제제는 다제요법에서도 꾸준히 권고수준을 유지하며 우선적으로 적용할 수 있는 치료제로 권고되고 있는 것이다. 

SGLT-2 억제제는 DPP-4 억제제와 비교해서 혈당 강하, 체중 감소, 공복 시 혈당, 식후 혈당에서 더 유리한 면을 입증했다. 안전성 비교 분석 결과 또한 생식기 진균 감염 외에는 DPP-4 억제제와 크게 다른 점 없다.

설포닐우레아와 비교해서도 초기 혈당 강하 속도는 설포닐우레아가 더 빠르지만, 추후에는 SGLT-2 억제제가 혈당 조절 효과가 더 나은 것으로 나타났다. 체중 감소와 혈압 강하에 있어서도 설포닐우레아는 일시적으로 감소될 뿐 곧 회복되지만 SGLT-2 억제제의 강하 효과는 지속적으로 유지된다는 장점이 있다.

또한 SGLT-2 억제제는 인슐린이나 설포닐우레아와의 병용이 아니면 저혈당 부작용도 없는 것으로 나타났다. 임상연구들을 통해 입증된 이러한 혈압 강하, 체중 감소 효과들은 리월월드 데이터에서 동일하게 나타나고 있어 실제 환자 치료에도 일정하게 유지됨을 알 수 있다.

GLP-1 수용체작용제 역시 혈당 강하 효과 면에서 모든 당뇨 약제 대비 우월성을 입증했고, 체중 감소와 혈압 강하 효과 또한 입증했다. 또한 안전성도 우수하고 저혈당도 유발하지 않아 가장 우선적으로 권고되는 약제로 꼽혔지만, ‘주사제’라는 제한점과 환자에 잘 알려지지 않아 인슐린과 동일시되는 오해가 처방에 있어 장애가 되고 있다. 

최근 당뇨 약제들이 심혈관계 안전성, 체중 감소, 혈압 강하 등 여러 효과에 대해 입증하고 있는 것은 당뇨 치료 역사에 있어 호재임이 틀림없다.

최근에는 SGLT-2 억제제에 대한 가장 대규모 장기 임상인 ‘다파글로프로진’의 ‘디크라이어 프로젝트’가 진행 중에 있고, 심혈관질환이 없는 환자가 50%가량 참여해 더욱 확실한 심혈관 보효 효과를 입증할 것으로 예상되어, 향후 당뇨 치료에 있어 SGLT-2 억제제의 활약이 기대되는 바이다.