'포시가', '심부전' 혜택만 입증, SGLT-2i 계열효과 논쟁 점화

미국심장학회서 DECLARE–TIMI 58 연구결과 베일 벗다

제2형 당뇨 환자 치료에 SGLT-2 억제제 계열 모든 약제가 심혈관 혜택을 가져다 줄까라는 의문에 확답을 줄 수 있을 것이라 기대를 모았던 아스트라제네카 '포시가(성분명 다파글리플로진)'의 DECLARE–TIMI 58 연구 결과가 드디어 베일을 벗었다.

결과는 심혈관 안전성에 대해서는 위약 대비 비열등성을 나타냈으며, 주요 심혈관 사건(MACE)의 유의미한 감소도 나타나지 않았지만, 심혈관 사망과 심부전에 의한 입원률은 확실히 감소시킨 것으로 나타나 새로운 논쟁이 시작될 것으로 보인다.

10일(현지시각) 미국 시카고에서 개최된 미국심장학회(American Heart Association)에서는 그간 베일에 가려져있던 '포시가'의 DECLARE–TIMI 58 연구 결과가 발표됐다.

해당 연구는 SGLT-2 억제제 '포시가'의 심혈관 안전성과 혜택을 평가하기 위해 진행된 대규모 임상 시험이다.

총 17,160명의 제2형 당뇨 환자가 해당 연구에 포함되었으며, 이 중 10,186명의 환자는 죽상경화성 심혈관계 질환이 없는 환자였다. 

추적관찰 기간 중앙값은 4.2년이었으며, 연구기간 동안 1,500명 이상의 환자에서 MACE가 발생했고, 900명에서 '심부전으로 인한' 심혈관 사망 혹은 입원이 발생했다.

해당 연구는 일차적으로 MACE(심혈관 사망, 심근경색, 허혈성 뇌졸중) 결과에 따른 심혈관 안전성과 MACE와 심혈관 사망 혹은 심부전으로 인한 입원율 결과에 따른 심혈관 혜택을 평가했다.

결과적으로 '포시가'는 MACE 결과치에 따라 위약 대비 심혈관 안전성에서는 비열등성을 나타냈다. 심혈관 혜택 역시 MACE 발생률이 포시가 8.8%, 위약 9.4%로 유의미한 감소를 나타내지 않은 것으로 나타났다.

그러나 심혈관 사망 혹은 심부전으로 인한 입원율은 '포시가'가 위약 대비 17% 감소시키며, 유의한 감소효과를 나타냈다. 이는 '포시가'가 위약 대비 심부전으로 인한 입원률을 27% 감소시킨 데에 따른 것으로 나타났다. 심혈관 사망은 위약과 별다른 차이를 나타내지 않았기 때문이다.

또한 이번 연구에서는 2차적으로 신장 사건(eGFR 60 mL/min/1.73m² 이하 환자에서 40% 이상의 지속적인 감소, 말기 단계 신질환 발생, 신장 혹은 심혈관 원인으로의 사망)과 모든 원인으로 인한 사망을 평가했다.

연구 결과 포시가 군에서는 신장 사건이 4.3%, 위약군에서는 5.6% 발생하며, '포시가'가 위약 대비 24% 발생위험을 감소시킨 것으로 나타났다.

모든 원인으로부터의 사망은 포시가 군에서 6.2%, 위약군에서 6.6%로 나타났으며, 당뇨병성 케토산증(포시가 0.3% vs. 위약 0.1%, P=0.02)과 치료 중단 원인이 되거나 혹은 심각한 이상반응으로 판단된 생식기 감염(포시가 0.9% vs. 위약 0.1%, P<0.001)은 포시가 군에서 위약군 대비 많은 것으로 나타났다.

한편, 2015년 베링거인겔하임의 '자디앙(성분명 엠파글리플로진)'이 EMPA-REG OUTCOME 연구 결과 심혈관 안전성 입증뿐 아니라 심혈관 사망을 위약 대비 38% 감소시키고, 모든 원인으로부터의 사망 역시 32% 감소시켰으며, 심부전으로 인한 입원률도 35% 감소시킨 바 있다.

이어 얀센의 '인보카나(성분명 카나글리플로진)'가 2017년 CANVAS 연구 결과를 발표하며 심혈관 사망, 심근경색, 뇌졸중 위험을 위약 대비 14% 감소시킨 것으로 나타났으며, 신기능 감소의 지연, 심부전으로 인한 입원율 감소 등을 입증한 바 있다. 하지만 해당 연구에서 '인보카나'는 하지절단이라는 치명적인 부작용 증가가 발견되기도 했다.

때문에 전 세계 전문가들은 '자디앙'과 '인보카나'에서 나타난 심혈관 혜택이 모든 SGLT-2 억제제들의 계열 효과가 아닐까 조심스럽게 추측한 바 있다. 이번 '포시가'의 DECLARE–TIMI 58 연구결과를 손꼽아 기다려온 이유기도 하다.

일단 심장학 전문가들은 해당 연구결과에 대해 반가운 반응을 보이고 있다. 다른 심혈관 혜택은 차치하고라도 제2형 당뇨 환자에서 심부전 예방을 위한 새로운 치료옵션이 등장한 것에 대해 긍정적인 반응을 보이고 있는 것이다.

하지만 '자디앙', '인보카나'와 다르게 심혈관 사망, 심근경색, 허혈성 뇌졸중 등 주요 심혈관 사건(MACE)에서 유의미한 결과를 나타내지 못한 '포시가'의 이번 연구 결과를 당뇨 전문가들이 어떻게 해석해야 할지는 지켜봐야 할 듯하다.

포시가의 이번 DECLARE–TIMI 58 연구결과는 10일(현지시각) 미국심장학회 연례 회의와 동시에 'The New England Journal of Medicine'에서 'Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes' 제목으로 발표됐다.