피오글리타존, 심혈관 혜택과 심부전 위험의 ‘양날의 검’

베타세포 기능 향상 통한 장기 혈당강하 효과, ‘최대 강점’

베타세포 기능 향상을 통해 강력한 혈당강하 효과를 내는 ‘티아졸리딘디온(Thiazolidinediones, TZD) 계열 당뇨 치료제, 그중 ‘피오글리타존(상품명 ‘액토스’)’은 타 TZD 계열 약제와 마찬가지로 심부전 위험 부작용을 가지면서도 동시에 임상연구를 통해 동맥경화성 심혈관계 안전성을 입증한 유일한 약제이기도 하다.

미국당뇨병학회가 발행한 2018 당뇨 치료 가이드라인에는 TZD 계열 약제의 특징에 대해 ▲혈당강하 효과는 높고, ▲저혈당 위험은 없지만, ▲체중 증가와 ▲만성 심부전 위험 증가를 언급하고 있으며, 그중 유일하게 ‘피오글리타존’에 한해 잠재적인 동맥경화성 심혈관계 혜택을 가졌다고 설명하고 있다.

하지만 가이드라인은 제2형 당뇨 환자의 50% 가량이 심부전으로 발전할 수 있다고 언급하며, 연구 등을 통해 심부전 위험 증가와 연관성이 있다고 입증된 TZD 계열 약제는 심부전 증상을 보이는 환자에서 피해야 한다고 강조하고 있다.

이런 가운데 이렇게 양날의 검과 같은 ‘피오글리타존’에 대한 치료 기전과 전략 등을 소개하는 자리가 마련됐다.

19일 한국다케다제약은 ‘액토스 미디어 에듀케이션’을 개최하고, ‘피오글리타존’의 기전 및 그에 따른 특장점, 임상연구를 통한 ‘피오글리타존’의 업데이트된 유효성 및 안전성 프로파일을 설명했다.

이날 발표를 맡은 김선우 한국다케다제약 부사장은 TZD 계열 약제의 혈당강하 기전을 설명하며, “TZD는 지방독성을 감소시켜 베타세포의 사멸을 예방하며, 베타세포 기능을 향상시킴으로써 인슐린 감수성을 높여 혈당 조절을 개선해준다”고 설명했다.

이어 그는 “피오글리타존 역시 베타세포 주변의 지방과 염증을 낮춰 베타세포의 부담을 감소시킴으로써 베타세포가 인슐린에 보다 민감하게 반응할 수 있도록 만들어 준다”고 덧붙였다.

이날 설명에 따르면, ‘피오글리타존’이 SGLT2 억제제 등 타 계열의 약제와 다른 점은 당을 몸 밖으로 배출시키거나 하는 기전이 아니라 근본적으로 우리 몸안에서 혈당을 조절하는 기능을 보전시키고 향상시킴으로써 혈당을 조절한다는 점이다.

타 계열 약제들이 복용 후 1~2년이 지나면 당화혈색소 수치가 다시 증가하는 이유가 여기에 있다고 김선우 부사장은 지적했다. 초기에 당화혈색소 감소 효과가 있더라도 궁극적으로 베타세포의 기능을 보전하지 못하면 혈당은 다시 높아지게 된다는 것이다.

하지만 TZD 계열 약제의 강력한 장기 혈당강하 효과에도 불구하고 최근 비만, 고혈압, 심혈관질환, 신질환 등을 동반한 당뇨 환자들이 급격히 증가하며, 당뇨 치료 패러다임이 단순 혈당강하뿐 아니라 체중감소, 심혈관 안전성, 신장효과 등 다면적인 효과를 가진 약제 사용을 선호하고 있어, 상대적으로 TZD 계열 약제가 하락세를 타고 있는 게 현실이다.

때문에 김선우 부사장은 DPP4 억제제나 SGLT2 억제제와 같이 TZD 대비 장기 혈당강하 효과가 떨어지는 타 계열의 약제와 TZD를 병용해 최적의 효과를 낼 수 있다는 점을 강조했다. 또한 ‘피오글리타존’이 타 TZD 제제들과 다르게 임상연구 등을 통해 심혈관 안전성을 입증한 점도 부각했다.

심근경색 및 뇌졸중 위험이 높은 제2형 당뇨 환자에서 ‘피오글리타존’의 심혈관계 효과를 위약 대비 평가한 PROactive 연구 결과, ‘피오글리타존’은 모든 원인으로부터의 사망 및 비치명적 뇌졸중 또는 심근경색으로 구성된 이차 평가변수를 위약 대비 16% 감소시킨 것으로 나타났다.

또한 이는 지난 2017년 발표된 메타분석 연구 결과에서도 동일하게 나타났다. 2016년 5월까지 발표된 연구들을 통해 심혈관질환을 가진 환자에서 ‘피오글리타존’의 이차 예방 효과를 메타분석한 해당 연구 결과, ‘피오글리타존’은 주요 심혈관사건 재발을 26% 감소시켰으며, 심근경색은 23%, 뇌졸중은 19% 감소시킨 것으로 나타났다.

하지만 사망 감소는 입증하지 못했으며, 다른 TZD 제제와 마찬가지로 심부전 위험 증가와 연관성을 나타냈다. 이러한 이유로 ‘피오글리타존’은 TZD 제제 중 유일하게 미국당뇨병학회 가이드라인에 잠재적인 심혈관 혜택을 인정 받은 바 있다.

그러나 최근 SGLT2 억제제의 심혈관 관련 대규모 연구 결과들이 발표되며 SGLT2 억제제의 심부전 예방효과가 각광을 받고 있어, 일부 의료진들은 잦은 입원 등으로 의료비용이 높고, 상대적으로 치료옵션이 부족한 심부전의 중요도를 당뇨 치료에 좀 더 반영해야 한다는 의견이 개진되고 있다.

때문에 심혈관 안정성과 심부전 위험을 둘 다 가지고 있는 ‘피오글리타존’이라는 양날의 검을 의료진이 어떻게 다루게 될지 귀추가 주목된다.