‘사르탄’ 제제의 문제적 공정 색출, 다음 과제로 남아

제조 혹은 합성의 특정 단계에서의 NDMA 및 NDEA 발생 원인 찾아야

2018년 한 해 국내는 물론이고 미국과 유럽을 떠들썩하게 만들었던 발사르탄 사태가 문제 제품의 리콜 및 영향 평가가 완료되며 한고비를 넘기고 있다.

하지만 이번 사태의 주 원인으로 알려진 발암 유발물질 NDMA 및 NDEA가 단순히 ‘발사르탄’뿐만이 아닌 해당 원료의약품 제조사가 생산한 ‘로사르탄’에서도 발견되며, 고혈압 치료나 심부전 치료에 쓰이는 ‘사르탄’ 제제의 원료 제조 공정에서 NDMA 및 NDEA 등의 불순물이 발생하는 근본적인 문제 색출과 원료의약품 수입 및 사르탄 제제의 완제의약품에서의 불순물 평가 방안이 다음해 중요한 과제로 떠올랐다.

식품의약품안전처는 모든 발사르탄 원료의약품에 대한 ‘N-니트로소디메틸아민(NDMA)’ 수거·검사를 완료한 이후, 발사르탄 복용 환자에 대한 추가 발암 가능성 평가를 실시하여 그 결과를 19일 발표한 바 있다.

평가 결과, 복용 환자 10만 명 중 약 0.5명에서 생애 동안 평균 암발생률에 더하여 추가로 암이 발생할 가능성이 있는 것으로 계산되어, 위해 우려는 매우 낮은 수준으로 확인되었다고 식약처는 전했다.

그에 더해 식약처는 화하이 사가 제조한 다른 사르탄 계열 의약품에서의 NDMA와 NDEA 검사를 단계적으로 진행한 결과, ‘로사르탄’ 완제품 1개 제조번호에서 NDEA 잠정 관리기준 미량 초과가 발견됐지만 인체 영향평가 결과 위해 우려는 거의 없는 수준이라고 덧붙였다.

식약처는 향후 ‘사르탄’ 계열 의약품에 대한 선제적·예방적 불순물 관리체계를 구축하겠다고 밝히며, 그에 대한 방안으로 ▲연간 품질 모니터링 대상에 사르탄 계열 NDMA 등 포함, ▲허가 시 불순물 자료 제출 의무화 및 의약품제조업자 책임 강화, ▲불순물 조사, 시험법 및 관리방안 등 연구, ▲유럽, 미국 등 각국 규제기관과 정보 공유 등을 내놓았다.

한편, 미 FDA는 지난 11일(현지시각) 화하이 사에 경고 서한을 보내며, 주안 공장 시설에서 불순물 관리, 변경 관리 및 한 제조 공정에서 다른 공정으로의 교차 오염을 비롯한 몇 가지 제조 위반 사항에 대해 지적하며, 위험을 철저히 평가하지 않는 제조 프로세스를 변경하라고 경고했다.

경고 서한에 따르면, 화하이 사는 이번 발사르탄 조사 당시 미 FDA 조사관에게 NDMA 탐지가 어려웠다고 답변했지만, 실제 발사르탄 원료의약품(active pharmaceutical ingredient, API) 잔류 용제 크로마토그램에서 NDMA의 존재가 용출된 것으로 의심할 수 있는 피크가 있었음을 알고 있었던 것으로 드러났다.

미 FDA는 그러나 화하이 사가 이를 탐지하고도 테스트 당시 이 미확인 피크를 단순 노이즈로 판단해 더 이상 조사하지 않았다고 지적했다. 게다가 2012년까지 이 공정을 사용해 제조된 발사르탄 원료의약품 유효성 검사 배치의 잔류 용제 크로마토그램에도 적어도 하나 이상의 NDMA로 의심되는 미확인 피크가 있었다고 덧붙였다.

미 FDA는 이번 발사르탄 사태를 겪으며, 불순물이 단지 화하이 사뿐만 아니라 오로빈도파마 및 마일란을 비롯한 다른 제약회사의 원료의약품(API)과 산도즈, 테바 및 기타 제품의 원료의약품에서 발견되었음을 알게 됐다.

‘사르탄’ 제제의 특정 원료 제조 및 합성 공정에서 NDMA 및 NDEA 등의 불순물이 형성될 수 있다는 사실과 이미 수년간 이러한 원료의약품들이 유통되고 있었음을 알게 된 것이다.

이에 미 FDA는 발사르탄과 같은 모든 안지오텐신Ⅱ 수용체 차단제(angiotensin II receptor blocker, ARB)의 원료의약품과 완제품 모두에서 NDMA 및 NDEA 등의 불순물을 지속적으로 탐지하는 방안을 대증적인 대안으로 제시했다.

동시에 ‘사르탄’ 제제의 원료 제조 공정의 어떤 부분에서 NDMA 및 NDEA 등과 같은 불순물이 형성되는지에 대한 근본적인 문제 색출 노력도 지속될 예정이다.