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기자수첩


'TMB', 면역항암제 반응률 예측인자로 부상할까

헬스케어의 패러다임이 유전정보에 기반해 최적화된 치료를 제공하는 정밀의료로 변화하고 있다. 이에 따라 면역항암제 분야에서는 반응률 향상과 연관된 바이오마커에 대한 연구가 활발하다.


주목 받는 바이오마커는 종양변이부담(TMB)이다. 실제로 BMS오노약품공업은 TMB가 옵디보(성분명:니볼루맙)∙여보이(이필리무맙) 콤보의 반응률에 미치는 영향을 CheckMate-227에서 확인했다


연구에서 TMB가 높은 비소세포폐암(NSCLC) 환자군 가운데 콤보 투여군의 1년 무진행생존(PFS) 비율은 43%였다. 이는 대조군(항암화학요법)13%보다 높은 수치다. 특히 이런 효과는 기존 바이오마커인 PD-L1 발현률과 무관하게 나타났다. 제약사측은 이 결과를 바탕으로 옵디보여보이 콤보의 TMB 기반 허가를 계획했다. 비소세포폐암 1차 치료를 위한 신청서를 미국 식품의약국(FDA)에 제출했지만, 올해 1월 자진 철회했다.


국내에서도 면역항암제와 TMB 간 연관성이 주목 받고 있다. 특히 한 연구결과는 TMB만으로 면역항암제 반응률을 완벽히 예측하기 힘들 것이란 사실을 암시했다.


분당서울대병원 병리과 김효진 교수팀은 면역항암제를 투여 받은 비소세포폐암 환자들을 대상으로 리얼월드연구를 실시했다. TMB가 면역항암제 반응률에 미치는 영향을 확인하기 위한 연구였다. TMB, 종양침윤림프구(TIL), PD-L1발현율 사이의 관계도 같이 분석됐다.


연구는 절제수술을 받은 환자 15명을 대상으로 실시됐다. 참여자의 대다수는 남성(14)이었다. 평균 연령은 64.9세로 조사됐다. 옵디보 투여자는 8, 키트루다(펨브롤리주맙) 투여자는 4, 두 가지 이상 약제를 사용한 환자는 3명이었다. 전체 참여자의 TMB 평균 수치는 9.46(mut/Mb)이었다. TMB는 주로 흡연경력자나 선암조직에서 높게 나타났다.


전체 참여자 가운데 면역항암제로 효과를 본 환자는 4명이었다. TMB 평균은 면역항암제 반응자 그룹 11.2(mut/Mb), 비반응 그룹 8.8(mut/Mb)이었다. 변이별 TMB 수치의 경우, EGFR 변이그룹에서 낮았고, KRAS 변이그룹에서 높았다. Wild Type의 TMB 수치는 EGFRKRAS 변이의 중간 수준이었다.


면역항암제 반응군을 자세히 살펴본 결과 TMB, PD-L1, 그리고 TIL 수치가 모두 상대적으로 높았다. 다만 비슷한 조건을 가졌더라도 면역항암제에 반응하지 않는 환자도 확인됐다. 이들은 KRAS 변이를 가지고 있었다.


구체적으로 TMB8(mut/Mb) 이상인 그룹 가운데 PD-L1이 음성이고 TIL 수치가 낮은 환자는 3명이었다. 1명은 면역항암제에 반응했고 2명은 반응하지 않았다.


TMB가 8 이상인 그룹 가운데 PD-L1이 양성이고 TIL 수치가 높아도 모두 반응하지는 않았다. 4명 중 2명은 반응했고 2명은 효과를 보지 못했다. 반응하지 않은 환자는 육종양암종(sarcomatoid) 또는 KRAS 변이를 가지고 있었다.


반면 TMB가 낮아도 반응이 관찰되기도 했다. TMB가 8 미만인 그룹 가운데 PD-L1이 양성이고 TIL 수치가 높은 환자는 2명이었다. 이들 중 1명은 면역항암제에 반응했다. TMB와 TIL이 낮고, PD-L1마저 음성인 6명은 모두 면역항암제로 효과를 보지 못했다.


이런 결과에 대해 김 교수는 “TMB가 면역항암제 반응률의 예측 바이오마커로 여겨지지만, 완벽하게 특정적이거나 민감한 지표는 아니었다“PD-L1TMB, 두 가지 변수를 동시에 살피는 것이 면역항암제 반응률 예측에 도움이 될 것으로 평가했다.


이와 함께 김 교수는 TIL 수치나 '종양의 조직'도 면역항암제 반응률에 영향을 미치는 잠재적 요인이 될 수 있다고 설명했다. 

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