고지방·고과당 식단이 ‘비알코올성 지방간염’ 일으키는 과정

미토콘드리아 내 ClpP 단백질 분해효소 부족이 원인

고지방·고과당 식단이 비알코올성 지방간염을 일으키는 과정이 밝혀졌다.

아주대 의대 생리학교실 강엽 교수팀(최성이 연구조교수)은 고지방·고과당 식이로 인한 비알코올성 지방간염 유도시 미토콘드리아내 단백질 균형을 조절하는 ClpP 단백질 분해효소의 감소가 지방간염 발병에 중요한 역할을 한다는 것을 밝혔다. 미토콘드리아는 우리 몸의 세포 속 에너지를 만드는 세포 소기관이다.

연구팀은 고지방·고과당으로 인해 지방간염이 생긴 생쥐의 간 조직에서 미토콘드리아 내 ClpP란 단백질 분해효소가 감소한 것을 확인했다. 

생쥐 간세포에서 인위적으로 ClpP의 발현을 감소시켰더니 ▲ 미토콘드리아의 막 전위 감소 ▲ 활성산소 증가 ▲ ATP(아데노신 삼인산) 감소 등의 현상이 나타나 미토콘드리아 기능에 이상이 생겼다. 또한 미토콘드리아의 기능 이상으로 간세포 내 ▲ 스트레스신호 증가 ▲ 염증신호 증가 ▲ 인슐린신호 감소 등이 나타나고, 염증 유도인자들의 발현이 증가했다. 또 정상 생쥐 간 조직에 ClpP의 발현을 줄였을 때도 간조직 내에서 미토콘드리아 기능 이상 및 스트레스·염증 신호가 활성화됐고 지방간염이 발생했다. 

반대로 생쥐 간조직에서 ClpP의 발현을 증가시켰을 때 고지방·고과당 식이를 통한 비알코올성 지방간염이 경감됐고, 특히 ClpP 활성화 물질로 알려진 A54556A 화합물을 복강에 투여했을 때는 고지방·고과당 식이 유도 지방간염이 경감되는 것을 확인했다.

그동안 서구화된 식습관으로 고지방·고과당을 계속 섭취할 경우 간세포 내 중성지방이 쌓이고 간세포가 변형 혹은 손상이 돼, 면역활성인자 배출 및 면역세포 활성화로 간염증이 생기며 그 과정에서 미토콘드리아의 기능 이상이 중요한 역할을 수행한다고 추측됐지만 어떻게 진행되는지 명확히 밝혀지지 않았다.

이번 연구는 이러한 발병 기전을 확인하고 그 치료법을 제시한 성과를 인정받아 간질환 관련 세계 최고 권위의 국제학술지인 Journal of Hepatology(IF 30.08) 9월호에 게재됐다.

비알코올성 지방간염은 음주가 아닌 지속적인 과영양으로 인해 간에 지방이 축적되며 염증이 생기는 병으로, 비만, 단순 지방간, 간염증, 간섬유화 단계로 악화된다. 유병률은 약 3~6%이고, 그 중 약 5~15%는 간경화 및 간암으로 진행될 수 있다.

강엽 교수는 “우리의 식생활이 서구화되면서 비만, 당뇨 등과 함께 비알코올성 지방간염도 계속 증가할 것으로 보인다”라며 “이번 연구에서 ClpP 활성 조절로 지방간염을 경감시킬 수 있다는 것을 확인했다는데 의의가 있다. 앞으로 더 많은 연구를 통해 실제로 환자 치료에 도움이 되기를 기대한다”고 말했다.

이번 연구는 한국연구재단 중견연구자지원사업, 기초연구실지원사업(BRL)으로 수행됐으며, 논문 제목은 ‘Mitochondrial protease ClpP supplementation ameliorates diet-induced NASH in mice(생쥐 모델에서 미토콘드리아 단백질분해효소 ClpP 활성화를 통한 식이 유발 비알코올성지방간염 개선)’이다.