복용환자 영향 평가 및 조사 결과 등 관련 Q&A

복용환자 영향 평가 등

◈ NDMA 검출 발사르탄 의약품 복용환자 평가 관련

Q1) 추가 발암 가능성 10만 명 중 0.5명에 대한 것은 어떻게 산출되었는지?

◦ 화하이社 발사르탄 의약품 실제 복용환자 381,391명의 개인별 복용량과 복용기간을 기반으로 ICH M7 가이드라인의 방법*을 적용하여 추가 발암 가능성을 산출하였습니다.

* 가장 민감한 동물실험(암컷 랫드의 담관낭종양)의 TD50(동물실험에서 50%에서 암이 발생하는 농도)를 이용하여 1일 섭취 허용량(96 ng/일)을 산출하고, 환자별 1일 복용량과 발사르탄 의약품 복용기간을 적용하여 추가 발암 가능성을 계산

Q2) 지난 8월6일 발사르탄 고혈압약에 대한 영향평가 시 추가 발암 가능성(10만명 중 약 8.5명) 대비 이번 발표에서의 추가 발암 가능성(10만명 중 약 0.5명)이 낮아진 이유?

◦ 중간 발표한 추가 발암 가능성 ‘10만명 중 약 8.5명(11,800명 중 1명)’은, 1일 최고용량 320 mg을 3년간 복용한 경우의 시나리오를 가정하여 산출한 것입니다. 반면 이번 발표는 건강보험심사평가원으로부터 해당제품을 복용했던 환자들의 실제 복용실태를 기반으로 산출한 것입니다.

- 복용 환자 중 1일 40~80 mg 복용자가 70.3%로, 대부분의 환자가 320 mg보다 낮은 용량으로 복용하였고, 고용량(1일 160~320 mg)을 장기 복용한(2~3년) 환자는 0.03%로 추가 발암 가능성이 낮아졌습니다.

※ 요양개시일 기준 ‘15.9.1~’18.7.6. 기간 동안 해당 제품을 한번이라도 처방받은 환자의 복용실태

구분	중간 발표	최종 발표
자료	추정 시나리오	실제 복용실태*
복용량	1일 320mg(최고용량)	1일 10mg∼320mg
복용기간	3년	1일∼3년
적용공식	ICH M7 동일
결과 (추가 발암가능성)	10만명 중 약 8.5명 (11,800명 중 1명)	10만명 중 약 0.5명 (20만명 중 1명)

Q3) 해외의 경우도 국내와 같이 실제 환자들의 복용 실태를 반영하여 영향평가를 발표한 사례가 있는지?

◦ 건강보험심사평가원으로부터 제공받은 실제 환자의 복용량과 복용기간 정보를 반영하여 추가 암 발생 가능성을 평가하였으며, 이는 식약처가 처음 시도한 방법입니다.

- 참고로 미국 FDA, 유럽 EMA 등도 동일하게 ICH M7 가이드라인을 적용한 추가 발암성 평가를 수행하였으나, 1일 최고용량(320 mg)을 장기간(4~7년) 복용한 경우를 가정하여 평가하여 발표하였습니다.

◈ NDEA 로사르탄 의약품 인체 영향평가 관련

Q4) NDEA가 검출된 로사르탄을 사용한 의약품의 복용 환자에 대한 영향 평가 결과는?

◦ 로사르탄 중 NDEA 검출수준은 0.397 ppm*으로, 로사르탄의 1일 최고용량인 100mg을 3년간 복용한 경우의 시나리오를 가정하여 산출하여도, 추가 발암 가능성은 10만명 중 0.06명으로 우려할만한 수준은 아닙니다.

◦ NDMA의 경우와 마찬가지로, 실제 복용량과 복용기간을 반영하면 추가 발암 가능성은 이보다 더 낮아질 것으로 판단됩니다.

* 일양로자탄정(용량: 50 mg, 제조번호: 15004, 사용기한: `18.12.23.)

사르탄계열 NDMA 등 조사 진행 및 계획

Q1) 그간 식약처의 사르탄계열 의약품 NDMA 및 NDEA 조사는?

◦ NDMA 등 검출 가능성 등을 고려하여, 국내 유통 발사르탄 전체, 화하이社 제조 모든 사르탄(발사르탄, 로사르탄, 이르베사르탄, 올메사르탄) 및 그간 해외 검출 정보가 있는 사르탄 계열 원료의약품에 대하여 단계적으로 조사 및 조치 등을 진행해 왔으며,

- 나머지 사르탄 계열 의약품에 대하여도 ‘19년 계획 및 신규 안전성 정보 발생 등에 따라 순차적으로 조사 진행 예정입니다.

방안	세부 내용	추진 일정
원료의약품 모니터링	연간 품질평가 수거검사 시 사르탄 계열 NDMA 등 항목 추가	‘19년(연중)
사전 허가 심사 강화	허가 시 불순물 관련 자료 제출 의무화	‘19.2.~
제조소 집중 점검	국내‧외 위해 우려 원료의약품 제조소 집중 점검	‘19.2.~
원료의약품 제조‧수입자 관리 철저	발사르탄 NDMA 관련 공정검증 등 자료 제출 및 검토	‘19.1.31
완제의약품 제조업체 책임 강화	원료의약품 업체 NDMA 등 관리에 대한 완제의약품 업체의 평가 강화	‘’19.1~
불순물 조사 등 연구	검출 우려 불순물 조사 등 관련 연구	‘19년(연중)

화하이社 현지실사 결과 및 원인 분석

Q1) 화하이社 현지실사 확인사항 및 관련 조치 계획은?

◦ 발사르탄 관련하여, 불순물이 공정 자체에서 생산되는 것으로 파악하고 현재 종전 제조시설에 대한 전면 개·보수가 진행 중으로

- 새로운 제조공정에 따른 발사르탄 생산 시 식약처에 사전 자료제출 및 검토 후 원료의약품 제조소 변경등록이 완료 이후 다시 수입이 허용될 것입니다.

◦ 로사르탄 관련하여, 원료의약품 제조에 사용되는 시약, 용매 등 공급업자에 대한 체계적인 실사 등 평가가 미흡하는 등 해당 제품의 제조소 품질관리 등 일부 미비한 사항에 대하여 조속히 관련 자료를 제출하도록 하였습니다.

Q2) 사르탄계열 원료의약품 중 NDMA 및 NDEA 검출 원인?

❍ NDMA(니트로소디메틸아민, N-nitrosodimethylamine) 발생

- (특정 공정에 연동 생성) 용매로 사용된 DMF(디메틸포름아미드)의 공정 중 분해물인 DMA(디메틸아민)이 아질산염과 반응하여 NDMA가 생성되는 것으로 추정됩니다.

❍ NDEA(니트로소디에틸아민, N-nitrosodiethylamine) 발생

- (시약 불순물로부터 이행) 시약 TEA(트리에틸아민, Triehtylamine) 자체에 불순물 DEA(디에틸아민)이 충분히 제거되지 않고 남아 있는 경우, 산성조건에서 아질산염과 반응하여 NDEA가 미량 생성되는 것으로 추정됩니다.

❍ NDMA(N-nitrosodimethylamine) 발생원인 추정

- 용매로 사용된 디메틸포름아미드(DMF)의 (고온)공정 중 분해물인 디메틸아민이 아질산염과 산성조건에서 반응하여 NDMA 생성

❍ NDEA(N-nitrosodiethylamine) 발생원인 추정

- 시약으로 사용된 트리에탄올아민(TEA) 자체에 함유된 불순물(디에틸아민)이 아질산염과 산성조건에서 반응하여 NDEA 생성