김 철 호

서울대병원 내과

Cheol ho Kim, M. D. 

Dept. of Internal Medicine, 

Seoul National University Hospital,

칼슘차단제(calcium channel blocker:CCB)는 항고혈압 약제 중 국내, 일본, 미국에서 사용이 가장 많은 약제이다. 이에 대한 이유로는 효과가 즉각적으로 발현되며 강압작용이 강한 때문으로 생각된다.  특히 최근에 시판되고 있는 dihydropyridine(DHP)계열의 CCB는 작용시간이 길고 trough/peak (T/P)가 우수하다.  이러한 이유로 24시간 혈압이 잘 유지되어 하루 1회 요법이 가능하며 일중 혈압도 잘 유지 할 수 있다. 또한 과거에 사용되던 작용시간이 짧은 DH계 CCB의 나쁜 작용인 악성종양,  심근허혈, 자살 등의 증가효과는 사실이 아니거나 최근에 시판되는 약제에서는 관찰되지 않는다고 보고 되었다. 본 원고에서는 CCB의 작용기전을 간단히 살펴본 후 최근의 대규모 연규결과를 기술하도록 한다.

CCB의 작용기전

심장의 근육세포및 혈관의 평활근 세포내로의 칼슘의 유입을 차단하여 혈관의 확장을 초래하여 말초저항을 감소시키고 심근의 수축력을 감소시켜 혈압을 감소시킨다. 현재  분자 생물학적으로 4개의 칼슘채널이 clone 되어 있고 이들 모두가 이들 약제에 반응한다. 화학적으로 3가지의 계통으로 분류될 수 있다. 즉 1) verapamil계통, 2) diltiazem 계통, 3)nifedipine계통(dihydropyridine:DHP계열)이다. verapamil계통은 심근의 수축력의 감소가 심하고 전도 장애를 유발하여 상실성 빈맥의 치료에도 사용되어 왔고 장 근육의 수축을 감소시켜 변비가 많다. nifedipine 계통은 혈관의 확장작용이 강하며 diltiazem 계통은 중간에 속한다(Table 1).

혈관 확장에 의해서 신혈관의 저항이 감소되고 신혈류량이 증가되며 사구체여과율이 증가되나 여과비율(사구체여과율/신혈류량)은 감소된다. 사구체를 통한 염분의 여과가 증가되고 세뇨관에서 염분의 재흡수가 억제되어 신장으로의 염분배설이 촉진된다. 혈관확장의 반사작용으로 교감신경이 항진되어 혈중 레닌이 상승되나 약제에 의한 알도스테론 분비가 억제되므로 혈중의 알도스테론은 증가되지 않는다.  임상에서 사용시 관찰되는 하지부종은 염분저류 때문이라기보다는 정맥의 혈관수축에 의한 것으로 생각된다.

세포내의 칼슘을 감소시키므로 죽상경화의 발생을 억제하는 효과가 있다. 실험동물 및 생체외 실험에서 혈소판으로 부터의 증식인자(PDGF: platelet derived growth facotr)의 분비가 억제되고 혈관 평활근세포의 증식이 억제된다고 알려져 있다.

CCB의 효과에 관한 연구들

1. 수축기고혈압에 대한 효과가 우수하며 장기적인 심혈관질환 감소 효과를 가지고 있다.

Systolic Hypertension in Europe(Syst-Eur) 연구¹⁾ 에서는 nitrendipine이라는 CCB와 위약을 사용하여 이중 맹검방법으로 시행하여 효과를 판정한 결과, CCB사용군에서 전체 심혈관질환이 31% 감소되었고 뇌졸중은 42% 감소되어 통계적으로 유의한 효과가 있었으나(Fig. 1), 관동맥질환의 감소 효과는 통계적으로 유의하지 않았다.

동양인을 대상으로 한 연구로는 Syst-China와 STONE이 있다. Syst-China 연구²⁾는 60세 이상의 노인 고혈압을 가진 2,394명을 대상으로 칼슘차단제, 이뇨제, ACE억제제 등을 투여하고 심혈관질환에 대한 효과를 관찰한 결과 심장질환의 발생은 37% 감소되었으나 통계적으로 유의하지는 않았으며 뇌혈관질환은 38%, 전체 심혈관질환은 37%감소되어 통계적으로 유의한 감소를 보였다고 보고하였다. 

STONE(Shanghai Trial of Nifedipine in the Elderly) 연구³⁾는 단순 맹검연구로 nifedipine을 사용하여 뇌혈관질환이 57% 감소되고 전체 심혈관질환의 발생은 60% 감소되었으나 심부전, 관동맥질환의 감소는 통계적인 유의성은 없었다. 동양인에서 관동맥질환의 발생이 적고 뇌혈관질환의 발생이 많다는 것은 잘 알려진 사실로서, 고혈압치료를 통하여 관동맥질환의 감소를 관찰하기는 어려울 것으로 생각된다.

2. 심혈관질환의 예방효과는 다른 약제와 유사하다

앞서 언급한 STOP-II연구에서는 노인에서 felodipine/iradipine의 CCB군, 이뇨제/베타차단제군,  ACE억제제군으로 나눠서 추적하며 예후를 관찰한 결과, 3군사이에는 장기적인 예후의 차이가 없다고 보고되었다(Fig. 2). 다만 CCB사용군에서 ACE억제제 사용군에 비하여 심부전과 심근경색의 발생이 증가되었다.

DHP계열이 아닌 CCB인 diltiazem과 이뇨제/베타차단제의 효과를 비교한 Nordic Diltiazem(NORDIL)연구⁴⁾와 작용시간이 긴 nifedipine과 이뇨제의 효과를 비교한 Intervention as a Goal in Hypertension Treatment(INSIGHT) 연구⁵⁾에서는 CCB와 대조약물사이에 심혈관질환의 발생에 있어 차이가 없었다.  다만 NORDIL연구에서는 diltiazem군에서 뇌졸중의 발생이 감소되었고 INSIGHT연구에서는 nifedipine사용군에서는 치명적인 심근경색과 비치명적 심부전의 발생이 증가되었다.

이상을 종합하면 심혈관질환의 예방효과에서는 CCB와 다른 약제는 대체로 유사하다고 생각된다.

3. 당뇨환자에서 CCB의 장기적인 효과는 ACE억제제보다는 우수하지 못하다.

최근에 발표된 연구를 통해서 보면 당뇨를 동반한 고혈압 환자에서는 CCB의 효과가 ACE억제제의 효과에 비해 낮은 것으로 생각된다. 

MIDAS(Multicenter Isradipine Diuretic atherosclerosis study)⁶⁾에서 isradipine을 사용한 군중 혈중 HbA₁C가 상승되어 있는 경우 관동맥질환, 심혈관질환, 심부전이 이뇨제에 비하여 많이 발생된다는 것이 보고되었으나 ABCD(appropriate blood pressure control in diabetes)에서는 nisodipine군에서 enalapril군에 비해 관동맥질환의 발생이 5배 증가되어 있다는 것이 보고되었다.⁷⁾ 또한 CCB와 ACE억제제를 비교한 FACET⁸⁾에서도 ACE억제제를 사용한 경우에 CCB인 amlodipine을 사용한 경우에 비해서 심혈관질환의 발생이 절반이라는 사실로 보아 당뇨병 환자에서는 ACE억제제가 CCB보다 심혈관보호작용이 우수하다고 생각되고 있다(Fig. 3).

그러나 두가지의 약제를 병합투여한 경우에는 심혈관질환의 발생이 더욱 감소되어 CCB와 ACE억제제의 복합투여의 우수성을 뒷바침하는 자료를 제공하였다.  

결  론

칼슘차단제는 국내에서 가장 널리 사용되는 항고혈압 약제이다. 신속하고 강력한 작용을 보이고 이는 혈관수축의 마지막 과정인 세포내 칼슘을 감소시키기 때문이다.  CCB는 수축기 고혈압에서 심혈관질환을 예방하는 효과를 보이므로 노인에서의 고혈압에서 이뇨제와 함께 일차약제로 추천되고 있다. 그러나 여러가지의 연구에서 이러한 효과는 ACE억제제와 비슷한 정도이며 당뇨를 동반한 경우에는 ACE억제제보다는 효과가 떨어지는 것으로 알려져 있다. 따라서 당뇨를 동반한 고혈압에서는 일차약제로 추천될 수는 없다고 생각된다.   

[출처 : DiaTreat Vol1. No1.]