임상욱 교수
 포천중문의대 분당차병원 내과
 


 
오늘은 최근 많이 개발되어 사용되고 있는 고혈압 약제인 Angiotensin II Receptor Blockers(ARBs)의 항고혈압 이외의 역할에 대해 review를 하겠습니다. 고혈압을 조절함으로써 동맥 경화증을 예방 할 수 있다는 것은 이미 널리 알려져 있는 사실인데 최근에는 혈압 약제가 단순히 혈압을 조절하는 목적이외의 다른 역할로도 동맥 경화증을 예방 할 수 있다고 알려지면서 이에 대한 연구가 많이 진행이 되어 오고 있고 약제의 특성을 짖는 하나의 요소로 자리를 잡고 있습니다. 이는 최근 많이 발달된 혈압 약제와 치료에 대한 인식에도 불구하고 동맥 경화로 인한 사회적인, 경제적인 부담이 전혀 줄지 않고 있기 때문에 고혈압 이외의 다른 대사적 요소인 동맥 경화증 위험요소를 같이 조절하는 치료 방법이 당연시 되고 있습니다.
 

그것 중에 인슐린 저항성과 콜레스테롤, 간의 이상지질혈증, 고혈압 등을 대사성 증후군이라고 하는데 이런 사람들이 전체 인구의 20%정도이고 심혈관계로 인한 사망률을 증가시키게 되는 것은 이미 알려진 사실입니다. 그래서 단순하게 혈압만 조절하는 것이 아니라 이 나머지 것들도 조절함으로써 환자에게 질환이 발생하는 빈도를 감소시키고 장기적으로 삶의 질을 더 좋게 해줄 수 있습니다.
 

Angiotensin II Receptor Blockers(ARBs)는 고혈압에 대해서는 다소 강압 효과가 약하기는 하지만 고혈압 약제로 중요한 자리를 차지하고 있습니다. 하지만 이런 대사성 증후군의 구성 요소인 Insulin Resistance와 Dyslipidemia 또한 어떤 영향을 미치느냐에 대해서는 아직 확립된 것이 없습니다. 현재 임상에서 많이 사용되는 candesartan을 이용해서 보시면 인슐린 저항성을 그 base line과 12개월 치료했을 때 차이가 없다는 것을 알 수 있었고 중성지방 수치에서도 base line과 12개월 치료했을 때 별 차이가 없다는 것을 알 수 있었습니다. 따라서 ARB중에 고혈압 환자에서 많이 쓰이고 있는 candesartan이 대사성 증후군 환자에서는 별 효과가 없다고 알려져 있습니다.
 

그 외에 ARB에 관한 연구중에 심혈관계 사망의 위험 요인으로 가장 크게 미치는 것이 당뇨에 대한 Large Scale Clinical Trials이 많았습니다. Losartan 그룹이 atenolol 그룹에 비해 당뇨의 위험을 줄인다는 연구 보고가 있었고 Valsartan 그룹이 amlodipine 그룹에 비해서 당뇨의 위험을 떨어뜨린다는 연구가 있었습니다. 하지만 위약(placebo)을 사용한 그룹을 포함시킨 연구에 의하면 당뇨에 큰 영향을 미치지 않는다고 보고되고 있습니다. 따라서 현재까지는 위에서 언급한 ARB 약제는 당뇨에 대해서는 중립적으로 작용을 하고 있다고 알려져 있고 일부 학자들은 모든 ARB 약제들은 동일하게 이러한 대사성 질환에 전혀 영향을 미치지 않는다고 주장하기도 합니다. 그러나 이러한 주장이 틀릴 수도 있는데 그 이유는 모든 ARB가 다 똑같지 않다는 것이고 대사적으로 작용하는 것이 다 다를 수도 있기 때문입니다.
 

그 중에 하나가 telmisartan 입니다. 이 약제는 특히 인슐린 저항성과 이상지질혈증을 목표를 해서 치료적인 역할을 할 수 있습니다. 그 이유가 분자구조식인데 분자구조식이 AII Receptor Blocker 인 telmisartan 과 인슐린으로 당뇨 조절시 목표로 하는 receptor가 유사하다는 것입니다(Fig. 1).
 

실제로 임상에서 많이 사용되는 당뇨약제 중에 Avandia정(GSK)과 Actos정(Lilly/Takeda)의 기전이 PPARγ Activators 인데 인슐린 감수성을 높이고 지방산과 중성지방을 감소시키고 고밀도 콜레스테롤을 올린다는 기전을 가지고 있습니다.

PPARγ를 활성화시키는 능력을 각기 다른 ARBs 와 비교하여 보게 되면 임상에서 자주 쓰이는 losartan, olmesartan, valsartan, ibersartan 등의 약제들은 거의 차이가 없이 균일하고 미미하게 활성화 시키는데 반해서 telmisartan은 다른 그룹에 비해서 뚜렷하게 PPARγ를 활성화시키는 것을 알 수 있습니다.
 

또 다른 PPARγ 의 부분 효현제(Partial Agonist )인  pioglitazone을 telmisartan과 비교해봤을 때 그 활성화시키는 정도가 용량 정도의 차이는 있지만 상당히 의미 있게 활성화시키는 것을 볼 수 있습니다. 따라서 telmisartan은 PPARγ의 부분적인 agonist 역할을 하는 것으로 밝혀져 있습니다. 
 

대사성 증후군의 중요한 요소인 인슐린 저항성이 PPARγ의 활성화로 인해 호전되는 기전을 <Fig. 2>에서 보시면 PPARγ 는 세포질 내에 있는 Nucleus Receptor complex를 이끄는데 이것들을 PPARγ Activator 가 세포 안까지 영향을 미쳐서 원하는 DNA code를 발현시킴으로써 호전시킨다고 알려져 있습니다.

다른 ARB에 비해서 telmisartan이 이런 Gene Encoding 되는 역할을 하고 있다는 것입니다. 다른 기전으로는 small Adipocytes 의 분화(Differentiation)를 증진시키는 역할을 한다고 알려져 있습니다. telmisartan이 기존에 알려져 있던 valsartan에 비해 유의하게 지방세포를 분화시킴으로 인해서 대사성 증후군에 도움을 줄 수가 있습니다. 또한 telmisartan은 임상연구에 의하면 telmisartan을 준 그룹에 있어서 혈당이 상당히 감소하는 것을 볼 수 있습니다. telmisartan을 준 그룹에 있어서 인슐린 용량도 감소되고 이것을 다른 ARB인 valsartan으로 바꾸었을 때 혈당이 증가하고 역시 인슐린도 증가하면서 다시 이것을 약제를 바꾸었을 때는 valsartan과 다른 유의한 변화를 확인할 수가 있습니다.
 

중성지방에 있어서도 telmisartan을 썼을 때 다른 ARB와는 다르게 중성지방을 감소시키는 영향을 가지고 있습니다. 또 다른 연구는 ARB인 telmisartan 과 eprosartan을 비교해서 제2형 당뇨병과 고혈압에서 그 역할을 보았을 때 인슐린과 당, 그리고 중성지방을 비교해 보았는데 중성지방에 대해서는 사용하기전과 위약을 각각 비교한 결과 위약은 사용 유무에 관계가 없었고 eprosartan은 사용 후에 별 차이 없는 것을 확인할 수 있었습니다. 하지만 telmisartan은 상당히 유의하게 중성지방을 떨어뜨리는 것을 확인할 수 있습니다(Fig. 3).
 

또한 혈당에 있어서도 losartan 사용 군에 비해서 telmisartan 사용 군에서 유의하게 감소됨을 알 수 있었고 인슐린양의 변화에 있어서도 telmisartan이 인슐린 저항성 환자에서 많이 사용되고 있는 losartan에 비해서 유의하게 대사성 증후군에 효과적으로 역할을 할 수 있다는 것을 나타내고 있습니다(Fig. 4).

 

이러한 telmisartan이 다른 약제들과 비교되는 이유는 앞서서 언급한 바와 같이 다른 약제는 분자 구조가 거의 비슷한데 반해서 telmisartan은 다른 분자 구조식을 가지고 있다는 것입니다. 그리고 또 하나 telmisartan의 특징은 다른 약제들과 달리 그 용량-분포(volume-distribution)가 상당히 큼으로 인해서 세포 내까지 약제의 영향력이 오랫동안 미칠 수 있기 때문에 다른 약제들과 조금 다른 역할을 할 수 있다는 것입니다.
Telmisartan의 특징인 PPARγ Activator는 크게 두 종류로 나뉠수가 있는데 conventional 과 selective type입니다. Conventional type은 선택적인(selective) 것이 있는데 차이를 보시게 되면 전체적으로 혈당의 대사를 둘 다 좋게 하지만 지방형성(adipogenesis), 체중 증가와 fluid retention에 있어서는 conventional type은 나쁜 영향을 보이지만 selective type은 영향이 없는 것으로 알려져 있습니다. 따라서 Telmisartan이 가지고 있는 선택적인(Selective) PPARγ 조절제(Modulator)로서의 역할은 conventional type에 비해서 임상에서 대사성 증후군을 치료하고 특히 당뇨환자를 예방하는데 보다 휼륭한 역할을 가지고 있지 않나 생각합니다. 이와 함께 이런 것들을 예방함으로써 동맥경화증의 예방에도 장기적으로 도움을  줄 것으로 생각됩니다.

결론적으로 Telmisartan과 같은 약제를 통해 안지오텐신 활성화 시스템의 경로를 차단함으로써 산화적 스트레스(Oxidative stress)감소, 세포 염증(Cell inflammation)감소, 고혈압(Hypertension)에서 혈압이 떨어뜨리는 역할을 하고 PPARγ의 활성화와 다른 여러 경로를 통해서 인슐린 저항성과 이상지질혈증 세포 증식을 방해해서 대사성 증후군을 다른 추가적인 약제에 부가적으로 도움으로 교정 할 수 있는 능력을 배가 시킬수 있으며 결국 동맥 경화증의 발생을  억제할 수 있다는 것입니다(Fig. 5).






연제1. Importance of Blood Pressure lowering:신준한 교수(아주대학교병원 순환기내과)
 2. Beyond BP lowering effects of RAS blockers : 임상욱 교수(포천중문의대 분당차병원 내과)
 3. Beyond BP lowering effects of CCB : 조성욱 과장(분당재생병원 순환기내과)
 4. Combination therapy in hypertension : 최영진 교수(한림의대 성심병원 순환기내과)