원인을 모르는 면역결핍, 발달장애, 림프종을 앓아 왔던 환자와 가족이 16년만에 유전적 원인을 찾았다. 국내 연구진이 세포 항상성 유지에 필수적인 ‘BRF2 유전자’와 희귀질환의 연관성을 새롭게 발굴하고, 발병 원리를 세계 최초로 밝혔다. 이는 원인이 불명확해 진단과 치료가 어려웠던 환자들에게 치료의 실마리를 제공하고, 향후 새로운 치료 전략 개발 가능성을 제시한 것으로 평가된다.

서울대병원 임상유전체의학과 채종희 교수(이승복 교수, 서울의대 권해윤 학생)와 중앙대 생명과학과 김근필 교수(윤서빈 박사) 공동 연구팀은 미진단 희귀질환 환자와 가족의 유전체 및 세포 데이터를 분석하고, BRF2 변이가 면역결핍 및 발달장애 희귀질환의 원인이 될 수 있음을 규명해 30일 발표했다.

BRF2는 세포의 생존과 항상성 유지에 필수적인 유전자다. 다른 유전자들과 함께 복합체를 이루어 단백질 합성에 필요한 셀레노시스테인 tRNA(SeCys tRNA) 생성을 유도한다. SeCys tRNA를 기반으로 합성된 단백질들은 활성산소로 인한 세포 손상을 방지하고, 산화-환원 균형을 유지하는 중요한 역할을 한다. 그러나 BRF2 관련 질환에 대해선 그동안 연구가 드물었고, 이 변이를 이용한 치료 가능성도 제시된 적 없었다.

연구팀은 선천적 면역 결핍, 다기관 기형, 지적 장애, 림프종 등 복합적인 증상을 보였던 한 소아 환자와 가족을 대상으로 전장 엑솜 시퀀싱을 수행했다. 분석 결과, 상염색체 열성(부모로부터 각각 다른 변이를 물려받은 형태) 방식으로 유전된 BRF2 변이가 원인으로 주목됐다. 이후 3차원 구조 분석과 단일세포 RNA 시퀀싱을 통해 해당 변이가 세포 기능에 미치는 영향을 규명했다.

그 결과, BRF2 변이는 유전자 복합체 형성을 방해해 단백질 합성에 필요한 SeCys tRNA를 감소시켰다. 이로 인해 환자의 말초혈액 내 특정 세포군에서 활성산소로부터 세포를 보호하는 항산화 단백질(GPX4, GPX1 등 셀레노단백질) 발현이 크게 줄어들었고, 세포를 산화스트레스에 취약하게 만들었다. 나아가 산화스트레스 환경에서는 BRF2 유전자 자체의 발현이 억제되어 SeCys tRNA 생성이 감소했고, 결과적으로 취약성이 증가하는 악순환이 이어졌다. 이러한 변화가 면역 기능, 발달, 유전체 안정성까지 연쇄적인 문제를 일으킨다고 연구팀은 설명했다.

추가 실험을 통해 손상된 세포에 항산화물질(셀레늄)을 보충한 결과, GPX4 단백질 발현이 유의미하게 회복됐다. 이 결과는 BRF2 관련 질환의 약물적 개선 가능성을 보여준다.

서울대병원 채종희 교수(임상유전체의학과·소아청소년과)는 “이번 연구는 미진단 희귀질환 연구의 중요성과 가치를 보여주는 성과”라며 “의사와 생명과학자가 환자와 가족과 함께 오랜 시간 탐구한 끝에 치료로 이어질 수 있는 표적물질을 찾아내며, 희귀질환 극복에 작은 실마리를 제시할 수 있어 의미가 크다”고 말했다.

중앙대병원 김근필 교수(생명과학과)는 “해당 환자와 가족이 함께 임상연구를 통해 치료 방향을 결정할 수 있도록 꾸준히 노력할 예정”이라며 “나아가 희귀질환 원인 규명과 치료 플랫폼 구축 연구를 이어갈 것”이라고 말했다.

이번 연구는  ‘Molecular Therapy(IF;12)’ 최근호에 게재됐다.