Bupropion, 최초 금연 치료제로 FDA 승인 받은 1차 치료제

Bupropion은 FDA에 의해서 1997년에 금연 치료제로서 최초로 승인된 비니코틴성 약물이다. Bupropion의 작용기전은 신경 말단에서 도파민과 노에피네프린의 재흡수를 차단하고 니코틴 아세틸콜린 수용체를 차단하는 것이다.
Bupropion은 2008년 미국보건의료연구소(AHRQ)의 금연 치료지침에서 효과적인 금연 치료제로서 환자들에게 사용이 권장된 금연 치료 1차 선택제이다.

도파민 재흡수 억제로 금단증상 완화

니코틴 중독은 뇌에 도달한 니코틴이 nACh 수용체를 통해 간접적으로 뇌 보상회로의 도파민 경로를 활성화시킴으로써 나타나게 된다. Bupropion은 도파민 재흡수 억제제로서 니코틴 금단 중에 발생하는 도파민의 감소를 억제하여 금단 증상을 줄여준다. 니코틴 금단 증상은 금연 시도자의 50%에서 발생하여 재흡연을 유발하는 주요 요인이다. 즉, bupropion은 금단 증상을 줄임으로써 금연 치료를 돕는 약제이다.

담배를 지속적으로 피우면 내성이 나타나 긍정적 보상을 위한 양성적 강화보다는 금단을 피하기 위한 음성적 강화 현상으로 흡연을 지속하게 된다. 니코틴 의존에서 담배에 대한 갈망 중 1가지 요소는 니코틴 금단 시 예상되는 불쾌감이 부정적 강화로서 갈망을 야기한다는 것으로, bupropion은 금단 증상에 의한 재흡연을 방지해준다.

우수한 금연 효과

1. 위약 대비 금연 성공률 우수
52주차에서 금연 성공률 비교 시 대조군(11%) 대비 bupropion 투약군의 금연 성공률은 21%로 유의하게 높았다(Fig. 1).

2. 니코틴 패치 대비 금연효과 우수
6개월 시점 금연 성공률이 bupropion 투약군에서 34.8%로 니코틴 패치 투약군의 21.3%보다 높고, 12개월 시점 금연 성공률은 bupropion 투약군에서 30.3%로 니코틴 패치 투약군 16.4%보다 유의하게 높게 나타났다(P< 0.001)(Fig. 2, Table 1).
다른 연구에서도 12개월 시점에서 금연 성공률은 bupropion 투여군에서 니코틴 패치 투약군에 비해 1.8배 높았다(Fig. 3).

3. 12개월 금연 성공률, Varenicline 투여군과 유의한 차이 없음
12개월 시점에서 금연 성공율 또한 varenicline 투여군(21.9%)과 비교 시 bupropion 투여군(16.1%)은 통계적으로 유의한 차이가 없었다(Fig. 4).

동반 질환 환자에서 유익성

1. 우울증과 금연 치료 2가지 적응증을 가진 약제
흡연자의 1/3은 우울 증상이 있으며, 이러한 우울 증상을 자가 치료하기 위해 흡연을 한다고 한다. 이렇게 우울증 증상이 있는 흡연자의 경우, 금연을 유지하기가 더 힘들며 다시 흡연할 확률이 1.5배 높다. 따라서 우울증과 금연 치료의 2가지 적응증을 가진 bupropion은 우울감을 느끼는 환자들에게 더욱 적절한 약제이며, 이러한 환자들의 재흡연을 방지할 수 있도록 도울 수 있다.

2. 비만 및 대사증후군 환자에서 유익성
1) 체중 증가 억제효과
금연 후 체중 증가에 관한 메타분석 결과로 금연 6개월 후 평균적인 체중 증가량은 4.23 kg이다. 이러한 체중 증가는 금연에 실패하도록 하는 요소이다.
Bupropion은 금연 시 나타나는 체중 증가를 억제하여 금연 치료를 더욱 용이하게 한다.
금연 시 체중이 증가하는 이유는 음식 보상의 증가 때문인데, bupropion은 음식 보상을 줄여줌으로써 체중 증가를 억제하는 것이다. Bupropion은 시상하부 식욕 중추에서 음식 섭취 행동 유발에 관여하는 도파민의 재흡수를 억제하여 식욕 감소효과를 가진다. 이를 바탕으로 bupropion을 함유한 복합제가 비만 치료제로서 2014년 9월에 FDA 승인을 받기도 했다.

2) 대조군 대비 체중 증가 44% 감소
이러한 bupropion의 체중 증가 억제효과는 연구결과로도 입증이 되었다.
금연 초기 7주차에서 bupropion 투여군의 체중 증가는 1.5 kg으로 대조군의 2.7 kg에 비해 44% 적었다(Fig. 5).

3. 심장질환, 호흡기질환, 정신분열증 환자에서 유익성
Bupropion은 심장질환과 COPD를 포함한 호흡기질환을 가진 흡연자에서 위약군보다 금연에 효과적이다. 특히 우울증이나 정신분열증의 정신과적 문제가 있는 경우에 varenicline 대신 사용이 권고된다.

Bupropion, 부작용이 적고 안전한 약제

1. 알코올 상호작용이 적은 안전한 약제

Bupropion은 상대적으로 심각한 부작용 이슈가 적은 안전한 약제이다. Varenicline은 2010년에 package insert를 업데이트하면서 복용 환자 전원에 대해 행동의 변화, 우울감, 자살 충동 그리고 자살 행동과 같은 신경정신병적 증상에 대해 추적 관찰을 권고하고 있다. 그리고 이번 2015년 3월 9일에는 FDA에서 ‘알코올 상호작용 및 발작 위험 가능성’에 대한 라벨을 업데이트 하였다. 이에 따라 식약처에서는 안전성 서한을 배포하여 varenicline 복용이 알코올에 대한 저항력에 영향을 미칠 수 있으므로 복용 중 음주량을 줄이도록 지도할 것을 권고하였다.

2. 30년 세월 동안 안전성이 입증된 약제
Bupropion은 1985년도부터 우울증 치료제로서, 1997년도부터 금연 치료제로서 30년의 세월 동안 처방되면서 안전성이 입증되었다. Bupropion 복용 시 가장 흔한 부작용은 불면, 구갈 등으로 치명적인 부작용 사례는 매우 적다.

3. 부작용 발현율이 낮은 약제
1) 오심 부작용이 낮다.
Varenicline 복용 시에는 부작용으로‘오심’증상을 많은 경우 호소한다. 이 오심 증상으로 인해 금연약 복용에 거부감을 느껴 약 복용을 중단하여 금연 치료가 실패하는 경우가 있다.
Bupropion을 300 mg/day 복용 시 오심 발생률은 13%인 반면, Varenicline을 1 mg씩 1일 2회 복용 시 오심 발생률은 약 30%이다. 2006년 연구결과에서도 329명의 bupropion 투여군에서 오심 증상은 41명이었고, 349명의 varenicline의 투여군에서는 98명이 나타났다. 이처럼 bupropion은 varenicline보다 ‘오심’ 부작용 발생 확률이 적은 약제이다. 따라서 오심으로 인한 금연 약제에 대한 거부감을 미연에 방지하고, 오심 증상에 대한 우려가 있는 환자에게 금연 치료를 하는 경우에는 bupropion이 더욱 적절한 선택이 될 수 있다.

2) 발작 부작용 발생 사례 매우 드물다.
Bupropion 복용 시 발작에 관해 신중히 투여해야 하지만, insert paper상의 용법(300 mg/day)에서 발작 발생률은 0.1%(1,000명 중 1명)에 그친다. Bupropion에 의한 발작은 용량의존적으로 나타나므로 1일 최대 용량 상한치인 450 mg/day를 넘기지 않는 실제 용법(300 mg/day)상에서는 크게 우려하지 않아도 된다. 다만, 발작 역치를 낮추는 약물들과 병용하거나 발작 병력이 있는 환자에서는 주의해야 한다. 그리고 1회 투여량이 200 mg을 넘지 않도록 2알을 한꺼번에 복용하지 않도록 해야 한다(Table 2).

용법 : 간편한 복용법

Bupropion은 간편한 복용법을 가져 높은 금연 치료효과를 기대할 수 있다. 초기 용량으로 6일간 150 mg을 1일 1회 투여한 후, 7일째부터 150 mg을 1일 2회로 증량하여 유지한다. 최소 7주간 환자에게 투여되어야 하며, 1일 2회 투여 시 최소 8시간 간격을 지키는 것이 중요하다.

경제적 부담이 적은 약제

현재 복지부에서 시행하는 금연지원사업에 따르면, 금연 참여자의 본인부담 비용은 bupropion이 varenicline 대비하여 1/4 수준이다. 12주 금연 치료를 기준으로 하여 bupropion의 본인부담 약제비는 Table 3과 같다.