[순환기내과] 심방세동의 새로운 항부정맥 및 항응고 요법

 

온 영 근

 

성균관의대 삼성서울병원 순환기내과

 

 

 

 

심방세동의 새로운 항부정맥 및 항응고 요법

 

 

 

심방세동은 심장부정맥 중에서 가장 흔한 부정맥으로 심방세동이 있는 경우 정상 동율동에 비해 뇌졸중의 위험이 약 5배 증가하고 매년 심방세동 환자의 약 5%에서 뇌졸중이 발생하는 것으로 알려져 있다. 여러 연구에서 혈전색전증에 의한 뇌졸중의 원인을 분석해 보면 이 중에서 약 20%에서 심방세동에 의한 뇌졸중으로 보고하고 있다.

심방세동의 유병률을 보면 전체 인구의 약 0.4%에서 심방세동이 동반되어 있는 것으로 보고되고 있고 60세 이전에 비해 60세 이후 나이가 증가함에 따라 유병률이 급격히 증가하고 있다. 또한 심방세동의 발생률에 대한 연구 결과에 의하면 60세 이전의 1% 미만의 발생률에서 60세 이후 약 1%, 70대 2%, 80대 6%로 발생률이 나이가 증가함에 따라 급격히 증가하는 것으로 보고되어 있다. 심방세동의 중요한 사건인 뇌졸중 및 사망의 위험을 살펴보면 심방세동이 있는 경우 뇌졸중이 약 5배, 사망률이 약 2배 증가하는 것으로 알려져 있다.

 

심방세동에서 DC cardioversion에 의한 정상 동율동으로의 전환 치료 성적을 보면 약 10%에서 DC cardioversion에 반응하지 않고 약 10%에서 2~5분 이내(Immediate recurrence of AF, IRAF) 재발하여 DC cardioversion 후 초기에 약 80%의 효과를 보인다. 이후 2주째에는 약 절반에서 재발하고 1년 이후에는 약 30~40%의 환자에서 정상 동율동 유지 효과를 보인다.

 

 

 

 

심방세동의 치료 전략을 살펴보면 첫째, 리듬 조절(Rhythm control) 둘째, 박동수 조절(rate control) 셋째, 혈색전증 예방을 위한 항응고 요법이 있다.

 

 

 

 

 

심방세동의 항부정맥 약제

 

리듬 조절을 위한 항부정맥 약제에는 Class I 계열인 flecainide, propafenone, pilsicainide 및 Class III 계열인 amiodarone, sotalol이 있고 최근 amiodarone과 유사한 dronedarone이 도입되었다.

박동수 조절을 위한 약물에는 베타차단제, 칼슘길항제, 디고신 등이 주로 사용된다.

최근에 유럽 가이드라인에 의하면 심방세동의 약물 치료 지침의 변경이 있었고 일차 약제로 dronedarone의 사용이 추가되었다.

리듬 조절을 위한 항부정맥 약제에 대한 비교 연구를 보면 amiodarone이 16개월째 심방세동 재발률이 35%로 sotalol 또는 propafenone의 재발률 63%에 비해 우월함을 보고하였다.

 

 

 

 

그러나 amiodarone의 우월한 효과에도 불구하고 장기간 사용 시에 Corneal microdeposits(90%), Photosensitivity(25~75%), Hepatotoxicity(15~30%), Tremor and ataxia(3~35%), Blue-gray skin discoloration(4~9%), Hypothyroidism(6%), Hyperthyroidism(1~2%), Optic neuropathy(1~2%), Pulmonary toxicity(1~17%), Peripheral neuropathy(0.3% annually), Neuropsychiatric adverse effects 등이 보고되어 있어 사용에 주의를 요하고 있다.  

 

Dronedarone

 

최근에 이러한 amiodarone의 구조를 변화시킨 dronedarone이 개발되어 여러 임상 연구 결과가 발표되었다. 발작성 심방세동 환자를 대상으로 dronedarone과 위약을 비교한 EURIDIS /ADONIS 연구에 의하면 12개월 동안 추적 관찰한 결과 심방세동의 재발률이 dronedarone군에서 64.1%로 위약군 75.2%에 비해 우월함(HR 0.75, 0.65~0.87)을 보고하였다.

지속성 심방세동 환자를 대상으로 dronedarone과 amiodarone을 비교한 DIONYSOS 연구에서는 7개월 추적 관찰에서 심방세동의 재발률이 dronedarone군에서 63.5%로 amiodarone군 42.0%에 비해 열등하였고, 조기 약물 중단의 경우에는 dronedarone군에서 10.4%로 amiodarone군 13.3%에 비해 낮은 경향을 보고하였다.

사망 사건을 포함한 추적 관찰 연구인 ATHENA 연구는 70세 이상, 고혈압, 당뇨, 뇌졸중, TIA 또는 혈전색전의 기왕력, 좌심방 직경 50mm 이상, 좌심실 박출률 40% 미만 등의 위험인자를 1개 이상 가진 심방세동 환자를 대상으로 dronedarone 또는 위약을 복용하면서 평균 21개월 동안의 심혈관계 사건에 의한 입원 또는 사망을 추적 관찰한 연구이다. 연구 결과 심혈관계 원인에 의한 사망률은 dronedarone군에서 위약군에 비해 29%(HR 0.71) 의미 있게 감소하였고, 심혈관계 사건에 의한 입원도 dronedarone군에서 위약군에 비해 26%(HR 0.74) 의미 있게 감소하였다.

한편 NYHA class III~IV 이고 좌심실 박출률 35% 미만의 심부전이 동반된 심방세동 환자를 대상으로 하여 사망률과 심부전 악화에 의한 입원을 비교한 ANDROMEDA 연구에서 사망률과 심부전 악화에 의한 입원이 dronedarone군에서 17.1%로 위약군 12.6%에 비해 증가하여 dronedarone의 사용이 NYHA class IV의 심부전에서는 금기되고 있다.

 

Vernakalant

 

심방에 특이적인 전류인 IKur and IK,Ach  및 INa 전류를 억제하는 것으로 알려져 있는 vernakalant가 개발되어 현재 유럽에서는 심방세동 환자의 동율동 전환을 위해 정맥 주사로 사용되여지고 있다.

Vernakalant에 대한 여러 연구 결과를 보면 심방세동의 약 절반에서 동율동 전환에 효과적인 것으로 알려져 있다. 특히 발생한 지 48시간 이내 심방세동 환자에서 vernakalant군에서 62.2%의 동율동 전환을 보여 위약군 4.9%에 비해 우월하였고, 발생 3일에서 7일 이내의 심방세동 환자에서는 vernakalant군에서 23.8~51.2%의 동율동 전환을 보여 위약군 0~3.6% 동율동 전환에 비해 우월함을 보고하고 있다. 반면에 발생 8일에서 45일까지의 심방세동에서는 vernakalant군에서 7.9~9.4%의 동율동 전환을 보여 위약군 0~2.7%에 비해 의미 있는 차이를 보이지는 못해 주로 7일 이내의 심방세동 환자에서 유용함을 보여주고 있다. 평균 동율동 전환시간은 정맥 주사 후 8~14분으로 심방조동의 경우에는 동율동 전환 효과가 없었다.

 

 

 

 

심방세동의 항응고 요법

 

심방세동이 있는 경우 정상 동율동에 비해 뇌졸중의 위험이 약 5배 증가하고 매년 심방세동 환자의 약 5%에서 뇌졸중이 발생하는 것으로 알려져 있다. 따라서 혈전색전증을 예방하기 위한 항응고 요법은 심방세동 치료 전략의 중요한 부분이며 이러한 경우 와파린의 사용이 일차적으로 추천되며 약 61%에서 혈전색전증을 예방할 수 있는 것으로 알려져 있다.

 

그러나 이러한 와파린의 사용 시에 각 개인에 따른 개인차가 매우 큰 것으로 알려져 있어 정기적인 혈액 검사가 필요하며 여러 음식물 및 동반 약제의 제한이 있고 실제로 목표 INR인 1~2 사이를 유지하는 경우가 잘 관리되는 임상연구에서도 50~60% 정도인 것으로 알려져 있어 실제 임상에서는 절반 이하일 것으로 추정되고 있다. 또한 와파린 사용 시에 약 절반에서 여러 가지 출혈 부작용을 경험하는 것으로 알려져 있고 생명을 위협하는 출혈의 경우에도 약 12%까지 경험하는 것으로 보고되고 있다. 한편 아스피린을 사용하는 경우 약 19%에서 혈전색전증의 예방 효과가 있어 와파린에 비해 열등한 것으로 알려져 있다.

최근 혈액의 항응고 과정에 작용하는 Factor Xa 억제제 및 Direct thrombin 억제제가 개발되어 임상연구가 발표되고 있다.

 

Dabigatran

 

Dabigatran은 Direct thrombin 억제제로 개발되어 심방세동에서의 뇌졸중 예방 효과를 와파린과 비교한 RELY 연구가 발표되었다. 이 연구에서 1개 이상의 뇌졸중 위험인자를 동반한 심방세동 환자를 대상으로 dabigatran과 와파린 사용군으로 나누어 평균 2년간 추적 관찰하여 뇌졸중 및 혈전색전증을 비교한 결과, 110 or 150mg bid of dabigatran군에서 와파린 사용군에 비해 뇌졸중 및 혈전색전증 발생 예방 효과가 비열등하였다.

 

각각을 비교해 보면 150mg bid of dabigatran군에서 뇌졸중 및 혈전색전증이 1.11% 발생하여 와파린군의 1.69%에 비해 우월하였다(RR 0.66). 110mg bid of dabigatran군에서는 중증의 출혈이 2.71% 발생하여 와파린군의 3.36%에 비해 중증 출혈의 발생이 적었다.

 

 

Rivaroxaban

 

Rivaroxaban은 Factor Xa 억제제로 개발되어 뇌졸중 위험인자를 동반한 심방세동 환자를 대상으로 rivaroxaban 20mg 복용군과 와파린 복용군으로 나누어 평균 19개월 동안의 뇌졸중 및 혈전색전증의 발생을 비교한 ROCKET-AF 연구가 발표되었다.

뇌졸중 및 혈전색전증이 rivaroxaban군에서 1.71 events/100 patient-year 발생하여 와파린군의 2.16 events/100 patient-year에 비해 우월하였다. 중증의 출혈의 발생도 rivaroxaban군에서 3.60 events/100 patient-year 발생하여 와파린군의 3.45 events/100 patient-year과 비교하여 차이가 없었다.

 

결론

 

심방세동의 치료 전략에는 리듬 조절(Rhythm control), 박동수 조절(rate control), 혈색전증 예방을 위한 항응고 요법의 3가지가 있으며, 이 중 리듬 조절을 위한 항부정맥 약제로써 발생 초기의 심방세동 환자의 동율동 전환을 위해 정맥 주사로 사용되는 vernakalant 및 amiodarone의 구조를 변화시킨 dronedarone이 개발되어 사용되고 있다. 항응고 요법으로는 기존에 사용되어지고 있는 와파린을 대체할 수 있는 Factor Xa 억제제인 rivar- oxaban 및 Direct thrombin 억제제인 dabigatran이 개발되어 좋은 임상연구가 발표되고 있다.

 

 

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출처: 디아트리트 VOL. 11 NO. 3 (p4238-4241)