[내과] 이상지질혈증 약제선택의 주안점

변 영 섭

인제의대 상계백병원 심장내과

 

 

 

이상지질혈증 약제선택의 주안점

-안전성 위주로 고려해야 할 사항들

 

 

 

 

동맥경화와 연관된 혈중 지질의 이상 소견으로 흔하게 관찰되는 것은 저밀도 지단백 콜레스테롤(LDL-C) 상승, 중성지방(triglyceride) 상승, 고밀도 지단백 콜레스테롤(HDL-C) 저하이다. 이를 일컬어 이상지질혈증(atherogenic dyslipidemia)이라고 한다. 이상지질혈증 조절의 첫 단계는 식이요법, 적절한 운동으로 대표되는 생활습관의 조절이다. 그러나 이러한 생활습관의 조절이 쉽지 않고 그 효과 또한 사람에 따라 일정하지 않아 많은 경우에 있어 약물요법을 병행하게 된다. 이상지질혈증에 대한 약물요법은 장기간에 걸쳐 이루어지는 만큼 그 효과 못지않게 안전성에 대한 고려가 매우 중요하다.

 

저밀도 지단백 콜레스테롤 조절 약물

 

1. 스타틴(Statin)

콜레스테롤의 합성을 저해하는 스타틴이 LDL-C을 조절하는 데 있어 첫 번째로 선택되는 약물이다. 스타틴을 심혈관질환의 일차 예방 목적으로 사용할지 여부를 결정할 때 LDL-C 수치 외에 나이 및 당뇨병, 고혈압 등의 동반 질환을 고려하게 된다. JUPITOR 연구 결과에 따르면 비교적 저위험군일지라도 high-sensitive C-reactive protein (hsCRP)이 높은 경우 역시 스타틴 투여로 심혈관질환의 일차 예방 효과를 기대할 수 있다.

 

스타틴의 가장 흔한 부작용은 근육병증(myopathy)으로 근육 피로, 근력 약화에서 생명을 위협할 수 있는 횡문근융해증까지 다양한 형태로 나타난다. 횡문근융해증의 빈도는 0.1% 미만이지만, 가벼운 증상의 근육병증의 발생 빈도는 1~10% 정도로 알려져 있다. 운동이 근육 증상을 증가시킬 수 있는데 약 25%의 스타틴 사용자에서 운동 중 근육 피로, 근력 약화, 근육통이 발생한다고 한다. 근육병증을 발생시키는 위험인자는 여러 가지 약물의 동시 투여, 고령, 당뇨병이 대표적이다.

 

스타틴 투여 용량과 근육병증 발생 빈도의 상관관계에 대해서는 상반된 보고들이 있다. 현재 혈청 creatine kinase (CK)의 농도 측정이 근육병증의 진단에 널리 사용되고 있고 대부분의 임상 연구에서 CK가 정상 상한값의 10배 이상 증가하는 경우를 근육병증으로 규정하고 있으나, CK 수치가 근육 손상을 정량화하기에는 제한점이 많고 근육병증의 발생 빈도를 과소평가할 수 있는 여지가 있어 근육병증을 좀 더 정확하게 반영할 수 있는 지표의 개발이 필요하다. 스타틴에 의한 근육병증 치료는 스타틴 투여를 중단하거나 다른 스타틴을 투여하는 것이다. 스타틴에 의한 근육병증의 기전은 아직 정확하게 밝혀지지 않았는데, 근섬유(myofiber)의 apoptosis에 따른 것으로 알려져 있다. 스타틴 투여에 따라 콜레스테롤 합성 과정의 중간단계에 있는 terpenoid의 고갈이 발생하고 이로 인해 세포질 내 calcium 농도의 증가, mitochondria의 손상이 일어나 apoptosis가 시작되는 것으로 추측된다.

Terpenoid의 감소로 ubiquinone도 감소하기 때문에 ubiquinone의 한 종류인 coenzyme Q10을 보충하여 근육병증을 줄일 수 있을 것이라는 의견도 있으나 아직 이를 추천할만한 임상적 증거는 없다.

 

스타틴 투여 후 간에 대한 영향은 다양한 형태로 나타나는데, 가장 흔하게 관찰되는 것은 투여 후 12주 이내에 발생하는 혈청 alanine aminotransferase (ALT)의 상승이다. 하지만 이러한 생화학적 검사소견 이상의 대부분에서 조직병리학적인 이상을 동반하지는 않으므로 진정한 간독성이라고 말하기는 어렵다.

 

스타틴 투여에 따른 ALT 상승 원인은 아직 정확하게 밝혀지지는 않았지만 간세포막의 지질 구성의 변화로 투과성 역시 변하여 세포 내의 aminotransferase가 세포 밖으로 흘러나온 결과라는 설이 유력하다. ALT가 정상 상한치의 3배 이상 증가하는 경우는 스타틴을 투여받는 사람의 3% 미만이다.

 

이러한 의미 있는 ALT 상승은 스타틴의 투여 용량과 비례해서 나타나는데, 저용량·중간 용량의 스타틴 투여로는 1% 미만에서만 관찰된다. LDL-C의 감소 정도는 간독성의 발생과 상관관계가 없다. 스타틴 투여와 연관되어 ALT가 상승한 경우의 대부분은 특별한 치료나 스타틴의 중단 없이 약 70%에서 정상으로 회복된다. 따라서, ALT 상승 때문에 스타틴 투여를 중단한 경우라도 ALT가 정상으로 회복된 후 동일 용량의 동일 스타틴을 투여하는 것이 가능하다. Pravastatin을 제외한 대부분의 스타틴들은 간에서 cytochrome P450 효소계를 통한 대사가 이루어지는 관계로 동일한 효소계를 통해 대사가 이루어지는 다른 약제들과 함께 투여할 때 약물 농도의 급격한 상승이 일어나 앞서 말한 근육 및 간독성이 심하게 발생할 수 있으므로 주의를 요한다(Table 1).

최근 JUPITOR 연구 결과 분석에서 촉발된 스타틴의 당뇨병 유발 가능성에 대한 논란으로 기존의 대규모 스타틴 연구들에 대한 메타 분석이 이루어졌다. 분석 결과 전반적으로 스타틴 투여에 의해 약 9% 정도 당뇨병의 발생이 증가하였으나 스타틴 투여로 얻을 수 있는 심혈관질환 및 사망의 감소가 훨씬 크므로 중등도 이상의 심혈관질환의 위험 이상을 가진 환자에서 스타틴 사용은 계속 권고되고 있다.

 

2. 기타 LDL-C 조절 약물

스타틴이 LDL-C을 효과적으로 낮추어 주기는 하지만 일부 환자에서는 스타틴 단독 투여만으로는 목표 LDL-C 수치에 도달할 수 없어 보조적으로 다른 약제를 병용하여야 한다.

 

Ezetimibe는 소장벽세포의 콜레스테롤 운반체를 선택적으로 억제하는 약물로 복용이 간편하고 비교적 부작용이 적으며 스타틴과의 병용 투여 시 상호보완적인 기전으로 매우 강력하게 LDL-C을 감소시킨다. 하지만 아직 스타틴 단독 투여에 비해 실제적으로 심혈관질환 발생을 감소시킨다는 증거가 부족하다. 하지만 최근 SHARP 연구에서 이전의 스타틴 단독 투여 연구에서 큰 효과를 얻을 수 없었던 만성 신기능 장애 환자에서 위약 대비 심혈관질환을 유의하게 감소시키는 결과가 나타나 스타틴의 효과가 제한적인 특정 소집단에 대해 ezetimibe의 병용 투여로 스타틴의 한계를 극복할 수 있지 않을까 기대해본다.

 

Ezetimibe의 단독 투여와 관련된 부작용은 설사와 같은 소화기계 증상이 2~8%, 근육통 등 근육 증상이 2~5% 정도의 빈도로 보고되고 있으나, 위약 대조군과 비교할 때 의미 있는 부작용의 증가는 없었다. 3배 이상의 ALT 증가나 10배 이상의 CK 증가 역시 1% 미만으로 보고되고 있다. Ezetimibe는 cytochrome P450에 대한 영향이 없고, 스타틴에 병합해서 투여해도 스타틴 단독 투여와 비교하여 근육이나 간에 대한 부작용의 증가는 없는 것으로 알려져 있다.

 

스타틴과 ezetimibe 병용 투여로 대동맥판 협착의 진행을 억제할 수 있는지 연구한 SEAS 연구에서 ezetimibe 투여군에서 암에 의한 사망이 높게 나타나 논란이 되었는데, 후속된 메타 연구에서는 통계적으로 유의한 암 발생 증가는 관찰되지 않았다.

 

Cholestyramin은 담즙산을 흡착하여 장 내 콜레스테롤 흡수를 억제하는데, 중성지방을 증가시킬 수 있기 때문에 고중성지방혈증을 나타내는 환자에서는 사용을 피하는 것이 좋다.

 

Nicotinic acid도 LDL-C을 소폭 감소시키기는 하지만 주로 HDL-C의 상승 및 중성지방을 감소시키는 효과가 주된 작용이다.

 

중성지방 조절 약물

 

고중성지방혈증은 다른 혈중 지질 이상과 비교해서 식사의 영향을 가장 많이 받는다. 따라서 식사 조절이 필수적인데, 특히 우리나라의 경우 저탄수화물 식이가 중요하다.

 

중성지방을 낮출 수 있는 약물로 널리 사용되는 것은 fibric acid, omega-3 fatty acid와 nicotinic acid이다.

 

Fibric acid는 PPAR-alpha agonist로, 간에서 중성지방의 생성을 억제하고 중성지방의 잔류를 감소시켜 혈중 중성지방 농도를 감소시키고, HDL의 중요한 구성요소인 Apo A-I, II의 합성을 증가시켜 HDL 농도를 증가시킨다. Fibric acid를 투여 후에 정상 신장 기능을 가진 환자에서도 사구체 여과율(GFR)이 20% 감소하고 혈청 creatinine 농도가 8~40% 정도 상승할 수 있으므로 투여 전 반드시 신장 기능을 확인해야 한다.

 

이러한 신장 기능의 감소는 가역적이어서 fibric acid 투여를 중지하면 대개 투여 전 수준으로 회복이 된다. 하지만, fibric acid를 신장 기능이 감소된 환자에게 사용할 경우 fibric acid의 축적이 일어나 횡문근융해증 등의 위험이 높아지며, 특히 혈청 creatinine이 2mg/dl 이상인 환자에 투여될 경우 추가적인 신기능 저하가 발생할 수 있으므로 특별한 주의를 요한다. 스타틴과 fibric acid 제제를 병용 투여할 경우 gemfibrozil은 횡문근융해증의 위험을 크게 증가시키므로 fenofibrate를 선택하는 것이 권장된다.

 

Omega-3 fatty acid 제제는 심각한 부작용은 없지만 간혹 오심 및 복부 불쾌감을 유발할 수 있다. 이러한 부작용의 개선을 위해 취침 전이나 식사 중에 복용하거나 약제를 냉장고 등에 보관해서 차가운 상태로 복용하는 방법을 시도할 수 있다. 심혈관질환의 일차 예방을 위해서는 300~600mg, 이차 예방을 위해서는 900~1200mg, 중성지방의 감소를 유도하기 위해서는 2~4g을 매일 섭취하는 것이 권장된다.

 

Nicotinic acid도 중성지방을 효과적으로 감소시키고 LDL-C을 소폭 감소시키기는 하지만 주로 HDL-C의 상승을 유도하기 위해 사용되는 경우가 많다.

 

식이요법이나 약물 투여로도 중성지방의 조절이 어려울 경우 medium-chain fatty acid를 식용유 대용으로 조리에 사용하면 도움이 된다.

 

고밀도 지단백 콜레스테롤 조절 약물

 

HDL-C을 증가시키는 것은 다른 지질들을 조절하는 것에 비해 쉽지 않은데, 비약물요법으로 규칙적인 운동과 적절한 알코올 섭취가 있고, 약물요법으로는 nicotinic acid와 fibric acid를 이용할 수 있다.

 

Nicotinic acid는 지방세포에서 lipolysis를 억제하여 유리지방산의 농도를 낮추고, 이에 따라 간에서의 중성지방 합성이 저하되어 VLDL 합성 저하 및 그에 따른 추가적인 LDL 감소 효과를 가지며, 중성지방이 감소함에 따라 HDL-C도 증가된다.

 

Nicotinic acid 투여에 따른 부작용으로 가장 흔한 것은 홍조로써, 15~20%의 환자에서 관찰된다. 홍조의 감소를 위해서 ni- cotinic acid 복용 전후로 뜨거운 음료나 알코올의 섭취를 피하고, 취침 전 또는 식사와 함께 복용할 것을 권한다.

 

Laropiprant가 추가된 제제를 투여하는 것도 홍조를 줄이는 데 효과적인 방법이다.

Nicotinic acid 투여 후 일부 환자에서 혈당의 상승이 관찰되지만, 장기적인 혈당 조절에 nicotinic acid가 미치는 영향은 제한적이어서 대사증후군, 당뇨, 공복 시 혈당이 상승된 환자에서도 안전하게 사용할 수 있다.

 

Nicotinic acid 투여 전 혈청 요산이 높게 측정되거나 기왕의 통풍 병력이 있는 경우 nicotinic acid 투여 후에 혈청 요산의 상승과 함께 관절 증상이 심해질 수 있는데, 이러한 경우 allo- purinol에 대한 반응이 좋은 것으로 알려져 있다. 따라서 요산 수치 상승 및 그로 인한 합병증의 위험이 높은 환자에 대해서는 nicotinic acid 투여 중에 정기적인 요산 검사가 권장된다.

 

맺음말

 

최근 당뇨병 환자를 대상으로 fenofibrate의 심혈관질환 예방 효과를 평가한 FIELD 연구(위약 vs. fenofibrate) 및 ACCORD 연구(스타틴 단독 vs. 스타틴+fenofibrate 병용요법)에서 fen- ofibrate의 명확한 효과는 증명되지 않았다. 하지만 중성지방이 204mg/dl 이상으로 높고 HDL-C이 34mg/dl 이하로 낮은 이상지질혈증 환자군에 있어서 대조군에 비해 통계적으로 유의한 심혈관질환 예방 효과를 나타내었다. 이들 결과를 바탕으로 fe- nofibrate의 적용 범위를 좀 더 제한하여야 한다는 의견이 있으며 이상지질혈증 환자만을 대상으로 하는 추가 대규모 연구가 요구되고 있다.

또한 스타틴 및 ezetimibe로 LDL-C이 이상적으로 조절되는(40~80mg/dL) 심혈관 환자에게 추가로 nicotinic acid를 투여하여 심혈관질환의 재발을 줄일 수 있는지 연구한 AIM-HIGH 연구가 예정보다 18개월 일찍 조기 종료되었다. 조기 종료의 이유는 대조군에 비해 nicotinic acid 추가군에서 심혈관질환의 감소가 뚜렷하지 않았고(5.6% vs. 5.8%) 뇌졸중이 오히려 증가하는 경향(0.7% vs. 1.6%)을 보였기 때문이었다. 하지만 이 연구 결과로 niacin의 효과를 성급하게 평가 절하하는 것은 적절하지 않으며, 정식으로 연구 결과가 분석되어 발표되는 것을 기다려 보아야 하겠다.

이상과 같이 fenofibrate와 nicotinic acid를 이용한 최근의 연구 결과가 기대와는 다르게 나타나 혼란스러운데, 적어도 현 상황에서는 고지혈증의 약물요법에 있어 스타틴을 기본으로 하여 LDL-C의 조절을 최우선으로 해야 한다는 데에는 이견이 없다. 더불어 중성지방 및 HDL-C의 조절에 있어 약물 병합요법을 실시하기 전에 식이 조절 및 금연과 같은 생활습관의 조절에 의사나 환자 모두 좀 더 노력해야 한다는 점은 아무리 강조해도 지나침이 없을 것이다.

 

 

출처: 디아트리트 VOL. 11 NO. 4 (p4384-4387)