[소화기내과] 만성 C형 간염 최신 치료

 

허  정
부산대학교병원 소화기내과

 

 

 

 

만성 C형 간염 재발 등 최신 치료 대책

 

 

C형 간염 바이러스(hepatitis C virus, HCV) 감염자 수는 전 세계 인구의 1~3%인 1억 7천만여 명으로 추산되고 있으며, C형 간염 바이러스의 만성화율은 대단히 높아서 55~85%에 달하고 일단 만성으로 되면 자연치유가 되는 일은 거의 없고 만성 감염 환자의 30%에서 10~20년 후 간경변증이나 간세포암이 발생하게 되어 심각한 공중보건 문제로 대두되고 있다. B형 간염 예방 백신의 보급으로 B형 간염보다는 C형 간염이 일본이나 일부 서구 국가와 마찬가지로 우리나라에서도 감염률이 상대적으로 증가 추세에 있다. 우리나라에서는 전 국민의 약 1%가 C형 간염 바이러스 보유자로 추정되고 있으며, 전체 만성 간질환 환자의 약 15%가 C형 간염 바이러스에 의해 발생된다.

 

만성 C형 간염 환자(chronic hepatitis C, CHC) 중 간 효소치가 상승되어 있거나, 간 효소치가 정상이더라도 간 조직검사에서 염증이나 섬유화가 중등도 이상인 경우는 간경변증으로의 진행을 예방하기 위해 치료를 받아야 한다. 1990년대 중반까지만 하더라도 인터페론에 의한 치료효과가 불과 20%에 불과하였지만, 1990년 후반에 리바비린을 인터페론과 병용하면서 효과가 약 40%에 도달하게 되었다. 2000년 초반부터는 페그인터페론이 개발되면서 치료효과가 약 55%까지 향상되었다. 페그인터페론은 주 1회 피하주사로 투여방법 및 약물효과를 향상시켰다. 감염된 C형 간염 바이러스의 유전자형에 따라서 치료효과가 차이가 나며, 유전자형 1형인 경우는 지속 바이러스 반응(sustained virologic response, SVR)이 약 50%로 비교적 낮으며, 48주간의 치료기간을 권장하고 있다(Fig. 1). 2011년도부터는 페그인터페론, 리바비린과 보세프레비어(boceprevir)나 텔라프레비어(telaprevir)를 추가함으로써 67~75% 치료효과를 달성하였다.

유전자형이 2형이나 3형인 경우는 치료효과가 월등히 좋아서 24주간의 치료기간으로 약 70~80%의 환자에서 SVR을 기대할 수 있다(Fig. 2). B형 간염 바이러스에 대한 항바이러스 치료제는 바이러스를 우리 몸에서 제거할 수는 없지만, C형 간염인 경우 페그인터페론과 리바비린의 병용요법으로 바이러스를 완전히 제거할 수 있다.

 

그러나 상대적으로 아직 약 반수의 환자에서 페그인터페론과 리바비린 병합치료에 반응하지 않거나 재발하고 그중 일부에서는 간경변증이나 간세포암으로 진행하여 임상적인 문제가 발생한다. 과거 치료 반응을 보이지 않거나 재발한 환자들에 대한 현재 적용 가능한 치료법을 알아보고 이를 극복하기 위해 2011년 5월 미국 식약청에서 승인된 보세프레비어, 텔라프레비어의 재치료 환자 임상연구 결과를 중심으로 간략하게 소개하고자 한다.

 

 

 

 

 

만성 C형 간염의 치료결과 정의

 

1. 바이러스 반응(virologic response)(Fig. 3)

 

 

1) 지속 바이러스 반응(sustained virologic response, SVR)

치료 종료 시점과 치료 종료 후 6개월까지 환자의 혈청 내에서 HCV RNA가 검출되지 않는 경우(HCV RNA 음성의 기준은 정성검사인 HCV PCR 음성: 50 IU/mL 이하)이다.

 

2) 조기 바이러스 반응(early virologic response, EVR)

치료 12주 후에 HCV 정량검사에서 HCV RNA 수치가 2 log10 이상 감소하거나 소실되는 반응으로 정의된다. 유전자형 1형에서 치료의 중요한 예측인자이며 페그인터페론과 리바비린으로 치료한 경우 첫 치료 시 초기 바이러스 반응을 보이는 65%의 환자에서 SVR을 보이며, EVR이 없는 환자의 97%에서는 48주 치료에도 불구하고 SVR을 보이지 않는다.

 

3) 치료 종료 반응(end of treatment response, ETR)

치료 종료 시점에 HCV RNA가 검출되지 않는 경우로 정의된다.

 

4) 재발(relapse)

치료 종료 시에는 바이러스 반응을 보이나 치료 후 지속적인 바이러스 반응을 보이지 않는 경우로 정의된다.

 

5) 무반응군(non-response)

항바이러스 치료에도 불구하고 HCV RNA 수치가 PCR 정성검사에서 양성(50 IU/mL 이상)으로 나오는 경우로 치료에 실패를 의미한다.

① 완전 무반응군(true non-response)

치료에도 HCV RNA 수치가 2 log10 미만으로 감소되는 경우.

② 부분반응군(partial response)

치료 중 HCV RNA 수치가 2 log10 이하로 감소하지만 치료 후에도 HCV RNA가 음전되지 않는 경우.

 

6) 바이러스 돌파(breakthrough)

치료 중 HCV RNA 수치가 음전을 보였으나 치료를 계속하는 도중 HCV RNA가 다시 양성으로 보이는 경우이다.

 

2. 생화학 반응(Biochemical Response)

항바이러스 치료 종료 시 ALT의 수치가 정상화되는 것을 의미하며 간세포 손상이 호전된다. 지속적인 생화학 반응이란 치료 6개월 후까지 ALT가 정상으로 유지되는 경우이다.

 

3. 간 조직 반응의 호전

치료 전후에 시행한 간조직 소견의 호전을 의미하며 Knodell score를 근거로 조직 활성도가 치료 후 24주에 2점 이상 호전되는 경우이다.

 

 

재치료 전 고려사항

 

초치료에 실패한 모든 만성 C형 간염 환자에게 재치료가 효과적이지 않기 때문에 다른 방법으로 재치료를 시작하기 전 환자의 전반적인 상태와 과거 치료 기록을 검토하여 재치료의  효과를 고려한다(Table 1).

 

 

 

 

무반응자나 부분반응자

페그인터페론과 리바비린 병용투여로 표준치료 인터페론 단독 투여 실패 환자의 25~40%, 표준 인터페론과 리바비린 병용투여 환자 10%에서 SVR이 관찰되었다. 이러한 결과는 오직 부분반응자에서만 관찰되었고, 무반응자에서는 전혀 SVR을 기대할 수 없었다(Table 2). 따라서 무반응자에는 새로운 치료방법이 요구된다.

 

재발한 경우

처음 치료 후 재발한 환자는 일반적으로 다른 치료에 효과가 있다. 표준 인터페론 단독요법으로 치료 후 재발 환자에서 24주간의 표준 인터페론과 리바비린 병용투여로 50%의 SVR이 관찰되었다. 표준 인터페론과 리바비린 병용투여 후 재발한 환자에서 페그인터페론과 리바비린 병용투여로 30~50%의 SVR이 보고되고 있으나, 전향적 대규모 임상연구는 없는 실정이다. 지금까지 발표된 여러 보고들을 감안하면 페그인터페론과 리바비린 병용투여가 현재 HCV 감염증 치료에 가장 강력한 치료 조합으로 재발의 표준치료로 인정된다(Table 2).

 

 

 

 

1. 재치료 시 EVR의 임상적 의의

페그인터페론과 리바비린 재치료 시 EVR이 있는 환자의 35~41%가 SVR을 보인다. 인터페론과 리바비린 병합투여로 재치료 시 EVR의 임상적 의미는 초치료 환자와 다르다. 초치료 환자에서 EVR이 나타나지 않으면 단지 2% 이하의 환자만 SVR을 보여 치료를 중단하는 근거로 이용되지만, 재치료의 경우 EVR이 없는 환자 7~8%는 치료 12주 후 HCV RNA가 나중에 음전되어 SVR을 보인다. 따라서 인터페론과 리바비린 병용요법으로 재치료 시 12주 후 HCV RNA가 음전되는 EVR만으로 치료 계속 유무를 결정하는 것은 EVR 없이 늦게 치료 반응을 보이는 환자들을 치료에서 배제시킬 수 있기 때문에 적절하지 않다.

 

그러나 페그인터페론과 리바비린 병용투여로 재치료 시는 EVR을 보이는 35%에서 SVR을 보이고 단지 1%의 환자에서 EVR 없이 SVR을 보여, 초치료 환자와 유사한 소견을 보였기에 EVR이 재치료 여부를 결정할 수 있을지 여부와 재치료 시 어느 시기에 무반응이라고 판단할 수 있는지에 대해서는 앞으로 더 많은 연구가 필요하다. Shiffmann 등은 재치료 시 치료 20주나 24주를 기준으로 HCV RNA를 측정하여 음전된 환자만을 대상으로 48주까지 치료를 계속하였다.

 

2. 재치료 영향 인자

1) 초치료 시 적정 약물 용량 사용 여부

만성 C형 간염 치료효과를 증가시킬 수 있는 가장 좋은 방법은 치료기간 중에 페그인터페론과 리바비린의 권고 치료 용량을 유지하는 것이다. EVR이나 SVR은 인터페론과 리바비린의 용량에 영향을 받는다. 치료효과가 낮은 유전자 1형인 경우에도 용량을 줄이지 않고 치료를 계속한 환자에서 부작용으로 인터페론과 리바비린 용량을 줄인 환자에 비해 높은 SVR률을 보인다. 만성 C형 간염 치료 시 동반되는 부작용으로 치료를 중지하거나 약의 용량을 감소시키는 경우가 환자의 10~20%에서 발생하며, 특히 치료기간이 길거나 병합요법으로 치료할 때 발생 빈도가 높다.

인터페론과 리바비린 병합치료 시 48주 동안 치료를 요하는 환자들의 약 21%가 약의 부작용으로 약의 용량을 감소시키거나 치료를 중지한다. 12주 내에 인터페론과 리바비린 치료 용량의 80% 이상을 사용하면 EVR을 보일 확률은 최대 80%이다. 따라서 페그인터페론과 리바비린 재치료로 치료 반응을 높이기 위해서는 전치료 시 사용한 인터페론과 리바비린 용량이 충분하였는지 또는 부작용으로 용량이 감소되었다면 적절하게 감량되었는지 알아보는 것이 중요하다. 약물의 용량을 조절하는 시기도 치료효과에 영향을 미칠 수 있는 인자이다.

 

첫 12주 이내 인터페론이나 리바비린 용량을 감소시키면 EVR은 약 30% 감소하는 데 비해 EVR을 보인 12주 이후에 약 용량을 감소시키면 SVR률의 감소는 미미하므로 가능하면 EVR을 보이는 12주까지는 투여 약물 용량을 유지하는 것이 치료효과를 높인다. 12주 내 인터페론 용량을 감소시킨 군보다 리바비린 용량을 감소시킨 군에서 SVR률이 낮았다. 인터페론과 연관된 부작용 중 우울증, 만성피로, 감기증상 등은 리바비린 투여로 악화되거나 발생빈도가 증가되지 않는다. 일반적인 인터페론과 리바비린 투여 시에 우울증의 발생 빈도는 30%인 것에 비해 페그인터페론 alfa-2a와 리바비린 투여 시에는 22%로 감소한다.

인터페론 치료 용량을 유지시켜 SVR을 높이기 위해 예방적 항우울제 사용에 대한 여러 연구가 있으나 효과는 확실하지 않다. 페그인터페론 사용의 경우 일반적인 인터페론보다 빈번한 부작용은 호중구 저하증이나 호중구 감소가 심해 500/mm^3 이하인 경우라도 실제 세균 감염의 빈도는 아주 낮다. 페그인터페론 감량은 SVR에 큰 영향을 미치지 않아 페그인터페론 치료 중 혈소판 감소나 호중구 감소 등이 발견되면 성장인자(growth factor)를 투여하기 보다는 페그인터페론 용량을 줄여야 한다. 리바비린은 약물 용량에 비례하여 용혈성 빈혈을 유발하는데 리바비린 투여 환자의 7~10%에서 헤모글로불린 수치가 10 g/dL 이하로 감소하여 약물 용량의 감소가 요구된다. 의사뿐만 아니라 치료받는 환자들도 인터페론과 리바비린의 부작용에 대한 충분한 이해가 필요하며 약물 부작용에 대한 적극적이고 합리적인 치료로 페그인터페론과 리바비린의 권고 용량을 유지시켜 만성 C형 간염 치료효과를 최대한 높일 수 있다.

 

2) 교정 가능 인자

만성 C형 간염 환자에서 술, 담배 등이 간섬유화를 촉진시키는 유발인자이다. 따라서 치료효과를 높이기 위해서 환자에게 금연과 금주를 권한다. 지방간도 치료효과를 저하시키는 요인이기 때문에 비만 환자는 적정 체중으로 감량해야 한다. 중복 감염으로 예후가 나쁘고 악화될 수 있기에 만성 C형 간염 환자는 항체가 없는 경우 A형과 B형 간염 예방주사 접종을 권고한다.

 

3. 초치료 후 바이러스 반응이 없이 지속적 생화학 반응만 있는 경우

지속적 생화학 반응이란 항바이러스 치료 종료 6개월 후까지 ALT 수치가 정상화되는 것을 의미하며, 바이러스의 감소와 인터페론 치료에 의한 사이토카인의 감소가 생화학 반응이 일어나는 원인이다. ALT 정상화는 종종 바이러스 반응 전에 나타날 수 있으며, 바이러스 증식이 진행 중인 부분반응을 보이는 환자에서도 관찰된다. 바이러스 반응을 보이면 ALT 수치가 정상화되는 생화학 반응을 동반한다. 그러나 바이러스 반응을 보이는 환자들 중 일부에서는 생화학 반응 없이 ALT 증가가 관찰되는데, 인터페론에 의한 경미한 간 손상이 이러한 현상의 원인으로 생각된다. 바이러스 반응 없이 생화학 반응만을 보이는 환자들은 치료 반응군에 비해 나이가 많고 HCV RNA 수치가 높은 경향을 보인다.

 

이들을 3년간 추적검사결과 약 36%의 환자에서 간기능 검사에서 이상소견이 발견되며, 치료 후 1~2년 내에는 조직학적으로 섬유화나 염증반응의 호전이 발견되지 않는다. 그러나 치료 무반응군에서 장기추적 결과 간세포암과 간경변증의 발병률이 5.5%, 15%인데 반해 생화학적 반응을 보이는 환자들은 0.5%, 0%로 좋은 경과를 보여 바이러스 반응에 관계없이 인터페론에 생화학 반응을 보이는 환자들은 재치료의 대상이 되지 않는다.

 

4. 재치료 시 치료 반응 결정 예측인자

인터페론과 리바비린 치료에 실패한 환자 중 페그인터페론과 리바비린 재치료로 치료효과를 기대할 수 있는 경우는 10~11%에 지나지 않으므로 좋은 결과를 기대할 수 있는 환자를 선택하는 것이 중요하다. 간 조직검사에서 진행된 섬유화나 간경변증 소견이 있거나 환자 자신이 간염에 대한 증세가 있어 치료에 적극적이면 재치료를 고려한다. 재치료 시 좋은 반응을 기대할 수 있는 요인은 유전자 2형이나 3형, 인터페론 단독요법으로 치료 실패한 환자, 재발한 환자, AST/ALT의 비율이 낮은 경우, 간경변증이 없는 경우, 초치료 시 적어도 혈청 HCV DNA 수치가 2 log10 IU/mL 이상 감소한 부분반응을 보이는 환자이다. 유전자형 1형인 백인이 간경변증이고 혈청 HCV RNA 수치가 1.5×10^6 IU/mL 이상이며 전 치료방법이 인터페론과 리바비린 병합요법인 경우 페그인터페론과 리바비린 재치료에 지속적 바이러스 반응을 보일 확률은 6%에 불과하다.

 

 

직접 작용하는 항바이러스 제제

(Direct acting antivirals)

 

C형 간염 치료제에 대한 지속적인 개발로 치료에 대한 반응이 많이 개선되었어나 표준치료인 페그인터페론과 리바비린을 병용투여해도 약 50% 정도만 SVR을 보여서 C형 간염에 대한 새로운 치료제가 요구되고 있다.

C형 간염 바이러스의 단백 기능 부위에 대한 3차원적 구조가 밝혀져 간세포 내에서 바이러스 증식에 필요한 NS2/3 단백질분해효소(protease), NS3 helicase, NS3/4A 세린 단백질분해효소(serine protease), NS5B RNA dependent RNA polymerase에 특이적으로 작용하는 다양한 치료제가 개발되어 임상연구 중에 있어 향후 무반응군의 치료법도 개발될 것으로 기대된다.

1세대 NS3/4A 세린 단백질분해효소 제해제(serine protease inhibitor)인 보세프레비어와 텔라프레비어가 3상 임상연구에서 유전자 1형 만성 C형 간염에서 초치료 환자와 재치료 환자에서 유의한 치료효과를 보여 미국에서 시판이 승인되었다.

 

1. 페그인터페론 알파-2b와 리라비린 병용요법에 보세프레비어 부가 투여 효과

유전자 1형 초치료 환자를 대상으로 페그인터페론 알파-2b와 리바비린에 단백질분해효소 억제제인 보세프레비어를 추가한 삼제요법과 페그인터페론 알파-2b와 리바비린 표준치료의 효과를 비교한 SPRINT-2 연구는 대상 환자 모두에게 페그인터페론과 리바비린으로 선행요법을 4주간 시행한 후 치료방법에 따라 세 군으로 나누어 시행하였다.

1군은 위약과 표준치료를 44주간(총 48주) 시행하였고, 2군은 보세프레비어를 표준치료에 추가하여 치료 8주와 24주째 HCV RNA가 검출되지 않으면(<10~15 IU/mL) 24주간 치료하였으며(4주 선행요법 + 24주 삼제요법), 8~24주 사이에 HCV RNA가 검출되는 경우는 위약과 표준치료를 총 48주까지 추가하는 치료효과에 따른 치료(response guided therapy)를 하였다.

3군은 보세프레비어를 포함한 삼제요법을 44주간(4주 선행요법 + 44주 삼제요법) 시행하였다. SVR이 환자 치료 반응에 따라 24주 보세프레비어 추가 투여군에서 63%, 44주간 보세프레비어 추가 투여군에서 67%로 표준치료 38%보다 높았다. 이것은 페그인터페론 알파-2b와 리바비린 표준치료를 시행 받은 환자군 SVR 38%에 비하면 거의 2배 가까이 높은 효과이다. 보세프레비어를 시작하기 전 페그인터페론 알파-2b와 리바비린의 선행치료를 시행하는 것이 안정된 약제 수준을 달성할 수 있어 우수한 치료 결과를 보여 주었다.

내성 돌파치(breakthrough resistance level)도 선행 치료군에서 낮았으며 이로 인해 치료를 중단하는 환자도 더 적었다.

 

이전 치료에 실패한 유전자 1형 환자 중 재발 또는 부분반응인 환자를 대상으로 한 임상연구에서 48주 페그인터페론과 리바비린 표준치료군, 4주간 선행요법 후 환자 반응에 따라 보세프레비어를 추가한 삼제요법으로 32주 치료한 군, 4주간 선행요법 후 44주 삼제요법을 한 군에서 SVR이 각각 21%, 59%, 66%로 보세프레비어 추가 투여에 의한 치료효과를 보였다.

표준요법에 비해 보세프레비어 추가 투여로 빈혈과 이상미각증이 더 빈번하게 발생하며,  빈혈의 경우 헤모글로빈이 10 g/dL 이하로 감소되는 경우가 49%, 8.5 g/dL이하로 감소되는 경우가 9%였지만, 빈혈과 이로 인한 리바비린 감량이 SVR에 영향을 주지 않았다.

 

2. 페그인터페론 알파-2a와 리라비린 병용요법에 텔라프레비어 부가 투여 효과

유전자 1형 초치료 환자 대상으로 한 ADVANCE 연구에서 48주 페그인터페론 알파-2a와 리바비린 표준치료군과 표준치료에 텔라프레비어를 포함하여 8주 혹은 12주 사용 후 4주와 12주째 HCV RNA 검출 유무(Extended Rapid viral response, eRVR)에 따라 추가로 총 24주 혹은 48주까지 표준치료를 지속하였다.

SVR은 표준치료군, 텔라프레비어 8주, 텔라프레비어 12주 치료군에서 각각 44%, 69%, 75%로 텔라프레비어를 추가군에서 유의하게 높았다. 유전자 1형 재치료 환자를 대상으로 한 임상연구도 12주간 텔라프레비어를 포함한 삼제요법 사용한 48주간 표준치료군과 4주간 페그인터페론과 리바비린 선행치료 후 텔라프레비어를 포함한 삼제요법을 12주간 투여한 다음 총 48주간 표준치료군의 SVR은 각각 64%, 66%로, 48주간 페그인터페론과 리바비린 표준치료군 SVR 17%보다 유의한 치료효과를 보였다. 텔라프레비어의 주요 부작용은 발진, 빈혈, 소양증, 오심과 설사였다.

 

 

요 약

 

이전 일반 인터페론 단독 혹은 리바비린 병용치료에 부분반응 혹은 재발한 환자에서 페그인터페론과 리바비린을 이용한 재치료는 치료 반응이 제한적이므로 높은 SVR을 기대할 수 있는 인자를 가지고 있는 환자들을 대상으로 선택적으로 시작되어야 한다.

무반응군이나 페그인터페론과 리바비린 병용치료 후 재발한 경우는 보세프레비어와 텔라프레비어 같은 새로운 치료법의 대상이 될 수 있다.

 

 

 

출처: 디아트리트 VOL. 12 NO. 3 (p4676-4682)