[피부과] 피부소양증의 발생 기전과 최신 치료

조 재 위

계명의대 동산의료원 피부과

 

 

 

 

피부소양증의 발생 기전과 최신 치료

 

 

피부과 환자들이 빈번하게 호소하는 증상이 소양증으로 생각된다. 피부소양증의 사전적 의미는 “a sensation that leads to a desire to scratch”이다. 임상 현장에서의 현실은 통증보다 더 고통스럽다고 한다. 즉, QoL이 나쁘다.

소양증은 발생 부위에 따라 크게 두 부류로 나뉘는데, 말초신경에서 감지하여 중추신경으로 전달되는 것과, 중추신경 자체에서 감지하는 경우로 나눈다. 소양증의 원인으로는 단순한 피부 질환에서부터 전신 질환에 따른 소양증까지 다양하다. 치료에 대하여는 간단한 약물치료 및 피부 보습만으로도 해결되는 소양증이 있는 반면, 어떠한 약물치료에도 반응하지 않는, 난치성 소양증도 있다.

본 원고에서는 피부에서 어떠한 기전을 통하여 소양증을 느끼는지에 대한 발생 기전과 최신 치료에 관하여 살펴보고자 한다.

 

 

1. 소양증 전달에 관여하는 구성 인자들

소양증을 감지하는 데는 ① itch-specific neuron, ② itch-fiber (sensory nerve), ③ pruritogenic mediators (cytokines, histamines, VIP, CGRP, Substance P, opioids, neuropeptides, proteases) & receptors (H-receptor, opioid receptor, PAR-2)가 관여한다. 그 외 온도 자극 등이 소양증 전달에 영향을 준다.

 

 

2. Itch-fiber

Itch fiber는 주로 표피-진피 경계 및 표피에 존재하며(Fig. 1), 병적인 상태에 따라 표피 내에서 수가 증가한다고 알려져 있으나, 어떤 질병에서는 오히려 감소되어 있는 경우도 보고되고 있다.

 

 

 

Myelinated 여부에 따라 다시 4개의 그룹으로 나뉘는데, A-α 섬유(12~22 mm, highly myelinated, 70~120 m/sec의 빠른 전송 속도), A-β 섬유(6~12 um, moderately myelinated), A-δ 섬유(1~5 um, thin myelin sheath, 4~30 m/sec의 중간 정도 전송 속도), C-섬유 (0.2~1.5 um, unmyelinated, 0.5~2 m/sec 느린 전송 속도)가 있다.

A-섬유들은 주로 통증을 전달하고, itch fiber는 unmyelinated C-섬유이며, primary afferents의 대략 20%를 차지하고 있다. 즉, 소양증은 통증보다 느리게 중추신경에 전달된다. 왜냐하면 통증은 소양증보다 더 위험한 신호이기에 인체가 이에 대하여 빨리 반응해야 하기 때문에, 전달 속도가 빨라야 하며, 이는 일종의 보호 기전으로 생각된다. 표피에서 시작한 소양증 감각은 unmyelinated C-섬유를 통하여 dorsal root ganglion을 경유하여, 척수의 반대편으로 주행, spinal thalamic tract을 따라 신호를 전달하여 최종 뇌의 소양증을 인지하는 특정 부위에 신호가 전달된다(Fig. 2). 재미있는 현상은, 통증이 전달되면 소양증의 신호는 억제되는 점과, 너무 높은 온도나 차가운 온도는 소양증을 감소시키지만 적당한 정도의 차가운 느낌은 소양증을 증가시키는 효과가 있다. 

 

 

 

 

3. 피부의 pruritogenic mediators and receptors

1) neuropeptides와 neuropeptide receptors

Neuropeptide는 감각신경 섬유의 말단 부위로부터 분비되는 4-40 amino acid로 구성된 작은 펩타이드들을 말하며, Seven transmembrane domain을 가진 G-receptor superfamily를 통하여 다양한 생화학적 반응을 매개한다.

대표적인 neuropeptide로는 substance P (SP), neurokinin A (NKA), neurotensin, calcitonin-gene-related protein (CGRP), VIP, pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide (pACAP), peptide histidine-isoleucinamide, NPY, somatostatin (SST), endorphin, enkephalin, galanin, dynorphin, cannabinoids, secretoneurin, melanocyte-stimulating hormone (MSH), corticotropin-releasing hormone (CRH)가 있다. 이들의 주요 기능은 아래 에 제시하였다.

 

 

     

2) Histamines

Histamine은 mast cell, basophil에서 분비되는 대표적인 소양증 매개 물질이다. 기능으로 innate allergic disease 유발뿐만 아니라, Th1, Th2 면역반응을 유도한다. 최근에는, Hsitamine은 신경 말단부에 저장되어 있다가 자극에 의하여 분비되어 neurotransmitter로의 역할이 있음이 보고되었다. Histmine과 결합하는 receptors는 H1-H4, 4종류가 있다. 이 중 소양증과 직접 연관이 있는 것은 H1이며, 최근에는 H4 Receptor가 관여할 수 있다는 동물실험을 근간으로 하는 보고들이 있다.

 

3) PAR-2 (proteinase-activated receptor-2)

PAR-2는 주로 nerve fiber에서 발견된다. 각종 protease에 의하여 활성되며, 직접적으로 소양증을 느끼는 데 관여한다. 아토피 피부염 환자에서는 mast cell에서도 발견이 되어, 아토피 피부염 환자의 소양증 발생 기전에 중요하게 작용하고 있다. TRVP-1과는 소양증 전달에 상승작용을 한다.

 

4) Opiates

opiates 중 codeine이 소양증을 유발하는 대표적인 예이며, opiates-induced pruritus는 anti-histamine 치료에 전혀 반응을 하지 않는다. μ-receptor는 소양증을 야기하고, κ-receptor는 소양증을 억제하는 데 관여한다. 그래서 최근에는 κ-receptor agonist가 투석 환자들의 난치성 소양증 치료에 효과가 있었다는 3상 연구결과들이 보고되었다.

 

5) 기타

- LTB4: inducing pruritus

- PGD2: itch inhibitor

- PGE2: trigger pruritus

 

 

4. Itch-Scratch cycle

가려움증과 긁음은 급성과 만성 가려움증 모두에 있어서 서로 연관되어 있다. 긁음은 행동 반응이며 반복적인 긁음은 근본적으로, 뇌의 보상 체계와 의사 결정에 연관된 prefrontal cortex와 orbitofrontal cortex 부위를 자극한다. 즉, 긁음은 일종의 쾌락과 강박 요소를 포함한다고 대변할 수 있다. 더욱이 긁음에 따른 일종의 쾌락적인 느낌은 endogeneous opioid의 분비와 연관되어 있다. 예를 들어 아토피 피부염과 같은 만성 피부염 환자들에게서 반복적인 긁음의 행동은 강박적이면서도, 일종의 쾌락적인 요소가 있어 쉽게 통제가 되지 않으며, 피부를 더욱 손상시키고 가려움증-긁음의 악순환을 더욱 증대시키는 neuropeptide와 opiate의 분비를 야기 한다(Fig 4).

 

   

                 

Alloknesis: “Itchy Skin”

Alloknesis는 정상적으로는 해가 없는 자극에 의해 유발된 현상이다. 예를 들어 고운 브러시를 가려운 부위에 댔을 때 가려움증이 유발되며, afferent C 신경 섬유의 지속된 활동성과 기계적인 mechanoreceptor 단위에 의해 매개되며, 중앙 신경 민감화(central neural sensitization) 반응으로 간주된다. Alloknesis는 만성 아토피 피부염에서 흔하게 관찰되며, 발한과 wool을 입은 경우 가벼운 기계적 자극이 가려움증을 악화시키는 현상이 종종 발생한다.

 

 

6. 치료

만능의 항소양증 약제는 없는 것 같다. 그래서 소양증의 치료는 전신 또는 피부의 원인을 발견하고 제거하는 데 달려 있다. 원인이 밝혀지지 않은 환자에게서 치료 효과에 대해 높은 기대를 가지게 하는 것은 바람직하지 않다. 매우 효과적이면서도 동시에 선택적이고, 순응도가 높은 경구 혹은 국소적인 항소양증 치료제는 찾기 힘들다.

가려움증 정도의 정확한 평가, 지속 시간, 신체의 분포와 같은 구체적 병력을 평가하고, 가려움증을 유발하는 외적 요인 제거 및 병력을 근간으로 한 치료를 시행하는 것이 바람직하다.

 

Topical Antipruritic Treatments

- Barrier Creams and Combination Therapies

  연화제와 장벽 회복 크림은 장벽기능을 증가시켜 소양증을 줄여 줄 수 있다.

- Topical Salicylates

  국소 살리실산을 피부에 도포하였을 때 가려움증의 감소가 임상적으로 관찰된 보고가 있다.

- Topical Immunomodulators

  Tacrolimus와 pimecrolimus는 둘 다 C 신경 섬유에 직접 영향을 주는 것이 보고되어 있다. 

- Coolants and Counter-Irritants

  TRPV1와 같은 vanilloid 수용체와 연관된 소양증에 효과를 나타낸다.

- Capsaicin

  도포 부위 피부에 저장된 SP를 고갈시키고, 신경섬유를 탈감작시켜 가려움증을 완화시켜 준다고 보고되었다. 그러나 처음 도포 시 도포 부위의 강하고 일시적인 작열감이 유도되어 순응도가 좋지 못하다.

- Topical Antihistamines

- Future Topical Therapies

  현재 유용한 것은 없으나 serine proteases를 억제하거나, NGF와 neurotrophin 4를 억제하는 약들은 잠재적으로 개발 가능하다.

 

 

Systemic Antipruritic Treatments

- Antihistamines: H1 & H4 receptor - antagonists

- Opiate Antagonists and Agonist-Antagonists

   : Naltrexone, naloxone - opiate receptor antagonist

   : Nalfurafine hydrochloride - κ receptor agonist

- Anticonvulsant: Gabapentin : 5~6주 소요 (900~2700 mg/day)

- Antidepressant: Mitazapine - TCA antidepressant

- Cyclosporine: 3~5 mg/kg, ex) Prurigo nodularis

 

[Nonpharmacologic Treatments for Itch]

- Phototherapy

- Cutaneous Field Stimulation

- Behavioral Therapy Targeting the Central Nervous System

  

 

출처: 디아트리트 VOL. 13 NO. 2 (p5038-5041)