[비뇨기과] 조루증의 약물요법

 

 

 

 

 

 

 

 

부산대학교병원 비뇨기과

박 현 준

 

 

 

조루증의 약물요법

 

 

조루증은 2009년도 대한남성과학회에서 20세 이상의 남성 2,037명을 대상으로 한 역학조사에 약 27.5%로 높은 유병률을 보이는 성기능장애의 대표적인 질환이다. 또한 조루증으로 인한 심리적인 문제나 성생활, 일상생활에 미치는 영향이 발기부전에 비해 결코 가볍지 않다. 그러나 PDE 5 억제제와 같이 효과적인 치료제의 개발이 없었고, 진단 가이드라인의 부재 등으로 인해 발기부전에 비해 임상적 관심이 낮았다. 2009년 국내에 처음 출시된 프릴리지(성분명: 다폭세틴) 이후 조루증의 약물치료에 대한 관심이 급격히 증가되었다고 볼 수 있다. 저자는 그간 몇 차례 논란이 되었던 조루증의 수술적 치료에 대해서는 논외로 하고 약물적 치료에 대해 정리해 보고자 한다.

 

현재 임상적 적용이 가능한 조루증 치료 약물은 크게 국소도포제, 경구용 약제 및 주사제로 구분된다. 이 중에서 경구용 약물이 가장 흔히 사용되며, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(selective serotonin reuptake inhibitor, SSRI)로 대표되는 항우울제를 비롯하여, monoamine oxidase (MAO) 억제제, 항도파민제, 합성 오피오이드 진통제 및 수면제 등의 중추신경계 작용 약물, 알파차단제 및 PDE-5 억제제가 있다. 저자는 조루증 치료에 이용되는 약물들의 특성과 함께 작용기전, 용법, 용량, 효과 및 부작용 등을 제시하고자 한다.

 

 

국소도포제

 

조루증이 음경과민에 의하여 발생한다는 병인에 근거한 치료법으로 국소마취제를 주성분으로 이용한다. 주로 prilocaine이나 lidocaine 같은 마취제가 포함된 혼합물질을 귀두나 음경 피부에 도포하여 일정 시간이 지나면 진통, 진정, 국소마취 및 국소 혈액순환 촉진으로 인하여 음경 귀두 수용체의 감각을 둔화시켜 사정을 유발하는 자극 역치(threshold)를 높이고 사정중추의 흥분 상태를 진정시킴으로써 사정지연 효과를 나타낸다.

 

현재 국내에는 9.6% lidocaine이 포함된 제제가 겔, 크림 및 분무제 등 다양한 제형으로 조루증 치료제 혹은 국소마취용으로 상품화되어 있으며, 국내 신약으로는 인삼, 당귀, 육종용, 사살자, 산초, 계피, 세신, 정향, 섬수 등 9가지 생약성분을 포함한 SS크림이 개발 시판된 바 있다.

 

그 외에도 미국의 Astra사에서 개발한 2.5% prilocaine이 포함된 EMLA (eutectic mixture of local anesthetics)가 있다. 도포 시 주의점은 마취제의 작용 발현 및 유지시간에 따라 용법, 용량이 조절되어야 하며, 보통 성교 5~15분 전에 귀두부에 도포한다. 음경에 남아 있는 약물이 제거되지 않으면 음핵이나 질이 마취되어 여성의 성감각을 억제할 수 있으므로 삽입 전에 음경을 세척하여 마취 성분을 제거해야 한다.

 

저자가 시행한 우리나라에서 시판되고 있는 8가지의 국소도포제인 SS크림(CJ), 비엠겔(대유신약), 빅투겔(영일약품), 컨트롤겔(대우약품), 파워겔(한미약품), 엘티액(보령제약), 시노바(명문제약) 및 티스톤(안국약품)에 대한 만족도 조사에서 국소마취 효과는 모든 약제에서 우수하였고 제제 간 효과, 부작용 및 만족도에는 유의한 차이가 없었으나, 국소도포제 선택에는 제형의 편리성이 가장 중요한 지표로서 조사되었다.

 

국소도포제의 부작용으로는 성욕 감퇴, 사정감 감소, 과량 사용 시 발기장애 등이 있다. 국소도포제는 투여방법의 안정성과 성공적인 초기 경험으로 인해 향후 사정연장 효과가 더욱 우수하고 사용이 편리한 국소도포제의 개발 가능성을 제시하고 있다.

 

 

경구용 약물요법

 

조루증의 경구용 약물요법은 1943년대에 중추작용제를 이용하여 처음 시도하였으며, 이어 alpha amino benzoate, phenoxybenzamine 그리고 terazosin과 alfuzosin 같은 선택적 알파차단제가 치료제로서 시도되었다. 그 후 neuroleptic thioridazine 같은 항도파민제나 isocarboxazid나 phenelzine 같은 비선택적 MAO 억제제 같은 제제들이 시도되었으나 부작용으로 인해 새로운 치료제의 개발 필요성이 제기되었다.

 

1973년 clomipramine을 포함한 삼환계 항우울제의 사정지연 효과가 확인되어 중추작용 약물을 이용한 새로운 조루증 치료법의 개발 가능성을 열게 되었다.

 

1. 항우울제

항우울제로는 삼환계 항우울제(tricyclic antidepressant, TCA)인 clomipramine과 SSRI인 fluoxetine, paroxetine, sertraline 등이 사용되고 있다. 이들 약제는 모두 조루증 치료 목적으로 허가 받은 약제가 아니라 우울증 환자에서 항우울제 투여 중 부작용으로 사정지연 효과가 나타남으로써 조루증 치료제로 전용된 약물이다.

 

이들 약물은 대뇌의 serotonin 수용체 중 특이적으로 5-HT (hydroxytryptamine)1A 수용체를 억제하고 5-HT2C 수용체를 자극하여 사정을 지연시키는 중추성 작용기전을 가진다. 실제 1차성 조루증 환자에서 유전적으로 serotonin 수용체 기능 이상이 동반된 경우가 약 28%인 점이 사정중추가 SSRI에 반응하는 근거를 제시한다. 이들 약물들은 용량의존적 사정지연 효과가 있으나 어떤 약제가 더 우월한 효과를 나타내는지에 대한 직접적인 비교되어 있지는 않다. 다만 항우울제 중 SSRI가 조루증의 1차 약제로 선택되는 것은 SSRI가 TCA에 비해 고용량에서 빠른 작용을 나타내고 안전하다는 점과 심혈관계에 미치는 영향이 작은 장점이 있기 때문이다.

 

1) 다폭세틴

최근에는 세로토닌 전달 억제제(serotonine transport inhibitor, STI)인 dapoxetine(상품명: 프릴리지)이 FDA와 한국 식약처에서 조루증 고유의 치료제로 허가를 받고 발매가 되었다. Dapoxetine은 Tmax 1.3시간 반감기 1.5시간 그리고 투여 후 24시간 경과 후 Cmax 5%로 현재 시판 중인 다른 SSRI가 우울증 치료 목적으로 개발되어 약효가 24시간 지속되는 서방형인데 비해, 성교 직전에 투여 가능한 단기 작용제라는 점에서 향후 조루증 치료제 개발에서 큰 지평을 열었다고 평가되고 있다(Fig. 1~2).

 

 

 

 

 

 

다폭세틴은 2,614명을 대상으로 한 무작위 위약 대조군 3상 임상연구에서 IELT (Intravaginal ejaculation latency time, 질내 삽입 후 사정까지 시간)는 위약이 1.8배 증가한 것에 비하여, 다폭세틴은 30 mg에서 2.8배, 60 mg에서 3.3배 증가하였다. 다폭세틴은 위약군과 비교하여 IELT를 증가시켰으며, 사정조절능력과 성교의 만족도를 통계적으로 의미 있게 향상시켰다. 부작용으로 오심이 다폭세틴 30 mg에서 8.7%, 60 mg에서 20.1%으로 가장 많은 빈도의 부작용으로 보고되었으며, 설사, 두통, 어지럼증 등이 나타났으나 심각한 부작용은 동반되지 않았다. 즉, 이 약은 짧은 혈장 최고 농도 도달시간과 빠른 반감기, 그리고 짧은 배설시간의 약물 역동학적 특징을 가지고 있어, 조루증 치료 시 ‘필요시’ 복용법으로 가장 적합하다는 것이 장점이다.

 

이전 여러 가지의 다른 조루증 치료제들은 조루증에 적응을 가지고 승인된 약이 아니라서 ‘off-label’로 사용하고 있었다. 다폭세틴은 유럽 및 한국에서 최초의 조루증에 적응증을 가지는 전문 치료제로 승인을 받았다. 조루증에 적응증을 가지는 전문 치료제의 개발은 1998년 발기부전에 실데나필이 개발되어 발기부전의 원인 및 치료의 많은 분야에 기여하였듯이, 조루증의 여러 분야에 많은 기여를 할 것으로 생각된다.

 

2) 클로미프라민

클로미프라민(Clomipramine)은 강박증(obsessive compulsive disorder)의 치료제로 사용되는 삼환계 우울증 약제이다. SSRI 제제는 아니지만, 5-HT 이동을 방해하는 작용을 한다. Eaton이 1973년 조루증에 클로미프라민이 효과가 있다는 초기 보고 이후 다양한 연구들이 클로미프라민의 효과를 확인하였다. 위약 대조군, 이중 맹검 임상연구에서는 용량의존적으로 사정을 지연시키는 효과가 증가하였다. 10 mg부터 약물의 사정지연 효과가 나타났으며, 25 mg은 IELT가 249%, 50 mg은 517% 증가하였다.

 

Rowland 등은 조루증 치료 약물로서 클로미프라민의 매일 복용법과 필요시 복용법에 대해 연구하여, 처음 복용 시에는 성교 4∼24시간 이전에 25 mg 용량 이상으로 필요시에 복용하고, 만약 필요시 복용법의 효과가 불만족스러우면, 10∼30 mg 용량으로 매일 복용법으로 전환하라고 권고하였다. 또한 클로미프라민 25 mg의 필요시 복용은 사정시간이 60초 이상, 성교 만족도가 높고, 1주일에 2회 이상의 성교를 하는 조루증 남성에서 도움이 된다고 하였다.

 

클로미프라민의 가장 흔한 부작용은 오심이다. 다른 부작용으로 입마름, 피로감 그리고 어지럼증 등이 있다. 이러한 부작용은 시간이 지나면 감소하는 경향을 보인다. 삼환계 우울증 제제도 SSRIs 제제와 비슷하게 24세 이하의 남성에서 초기 치료 시에 자살이 증가하는 위험성이 있다. 3개월 이상 75 mg 용량 이상으로 사용하면 클로미프라민은 정자 기능에 부작용을 일으킨다. 클로미프라민과 SSRI는 칼슘이온 통로를 차단함으로써 정자의 운동과 정관 및 부고환의 수축을 방해할 수 있다. 이러한 약제들이 남성불임을 야기한다는 증거는 없지만, 장기간으로 고용량을 조루증 남성에게 사용할 경우에는 주의가 필요하다.

2013년도에 국내에서 15 mg의 클로미프라민이 다폭세틴에 이어 2번째로 조루증에 치료 적응증을 허가받고 국내 4개 회사에서 발매 중이다.

 

2. 알파 교감신경 차단제

비선택적 교감신경차단제인 phenoxybenzamine이 초기 연구에서 약 50%에서 사정지연 효과가 보고된 바가 있지만 암 발생과 같은 부작용의 위험 때문에 현재는 사용되지 않고 있다. 누정과 사정이 주로 교감신경계에 의해 지배되므로 선택적 알파-1 차단제인 alfuzocin과 terazosin이 사정지연 효과가 있는 것으로 보고되고 있다.

 

3. PDE-5 억제제

PDE-5 억제제의 조루증에 대한 작용기전은 밝혀져 있지 않지만, 조루증 치료 자체보다는 동반된 발기부전을 치료함으로써 조루증 치료효과를 동시에 얻거나 발기능 자체를 높임으로써 1차 사정 후에도 발기를 유지시키거나 2차 성교를 가능하게 하고, 나아가 조루증을 유발하는 수행 불안을 극복하게 하는 효과로 인해 조루증 치료효과가 있는 것으로 추정된다.

실험적 연구결과로는 PDE-5 수용체가 사람과 토끼의 정관 근육층에서 관찰됨으써 PDE-5 억제제가 직접 정로에 작용하여 사정을 조절하는 것으로 추정된다. 그럼에도 불구하고 최근 일부 연구자들에 의해 PDE-5 억제제가 조루증 치료에 효과가 없다고 보고됨으로써 추가적인 연구가 필요하다.

 

4. 합성 오피오이드계 진통제

SSRI의 부작용을 피할 수 있는 장점을 가진 중추신경계 작용 약물로서 합성 오피오이드계 진통제인 tramadol이 있다.

Norepinephrine과 세로토닌 모두를 재흡수 억제하는 작용을 가지는 약제로서 25, 50 mg이 필요시 투여된다. 2개의 연구에서 치료 전 사정시간이 19초 및 0.79분에서 각각 243초 및 6.2분으로 증가된 결과가 보고된 바 있다. 부작용으로는 경도의 소화장애와 졸음이 약 10%에서 관찰된다.

 

5. 기타의 약물

베타차단제인 propranolol, MAO 억제제인 isocarboxazid, 수면제인 lorazepam 및 chlordiazepoxide 등도 사정지연 효과가 있는 것으로 보고되고 있다.

 

 

주사요법

 

1. 해면체네 약물주사요법

행동요법에 실패한 조루증 환자에서 papaverine과 phentolamine을 해면체 내 주사한 결과 전례에서 성공적으로 치료되었다는 보고가 있지만, 실제로는 조루증은 지속되었고 단지 사정 후 발기 상태가 지속됨으로써 성교가 가능한 것으로 설명하였다. 현재까지 대부분의 연구가 해면체 내 주사요법의 조루증 치료효과에 부정적으로 결론짓고 있으며, 다른 치료방법이 모두 실패한 환자를 대상으로 제한적으로 시도되고 있다.

 

2. Hyaluronic acid 귀두 국소주사

기존의 조루증 치료 약제가 시료 중단 후 재발률이 높은 단점이 문제가 되고 있다. 이를 극복하기 위해 경부조직 성형에 이용되어 온 hyaluronic acid 겔 제제를 귀두부 3~6 mm 이하의 피하조직 내에 주사하여 감각신경의 촉각을 둔화시켜 조루증 치료와 함께 귀두확대 효과를 동시에 얻고자 하는 치료법이다. 이 방법 또한 다른 치료방법이 모두 실패한 환자를 대상으로 실험적으로 시도되고 있으며 보편적 사용을 위해서는 장기적인 관찰이 필요하다.

 

 

요약

 

이상의 설명은

에 표로 요약 정리를 하였다. 조루증에 대한 이상적인 약제는 기능장애를 완치하는 약물이지만, 다폭세틴과 클로미프라민을 제외하고는 조루증에 대한 치료적응증을 얻지 못하고 있다. 그나마 과거에 우울증에 쓰이던 약제를 조루증 치료에 사용하여 많은 부작용으로 사용이 제한적이었던 상황은 다폭세틴의 등장으로 획기적인 변화를 맞이하였다.

 

 

향후 조루증의 새로운 약물치료가 나가야 할 방향은 높은 치료효과를 가지면서 짧은 약물효과를 통해 필요시 복용에 적합하고 부작용이 적은 약제를 개발하는 것이다. 최근에 개발된 다폭세틴은 이러한 장점들을 가지고 있는 첫 적응증 치료약으로서 1998년 실데나필이 개발된 이후 발기부전 영역의 이해가 증가하여 많은 연구가 진행된 것과 같이, 조루증의 새로운 영역을 열어나갈 것으로 기대된다.

 

 

 

출처: 디아트리트 VOL. 13 NO. 4 (p5267-5272)