"PD-L1 폐암치료 바이오마커임을 입증했다"

한국MSD Oncology GMA 정헌 이사

PD-L1 발현율 50% 이상인 환자 대상 비소세포폐암 1차 치료제 효과 확인

MSD는 최근 열린 유럽종양학회에서 KEYNOTE-024 임상 연구 데이터를 발표했다. 발표된 데이터는 획기적이라고 할 만큼 기존 임상 연구 데이터를 뛰어넘어 관심을 끌었다. 한국MSD Oncology GMA 정헌 이사에게 유럽종양학회에서 발표된 KEYNOTE-024 임상 연구의 의의에 대해 들어보았다.

Q1. ESMO 2016에서 발표한 바에 따르면, 사망위험률이 40% 감소했다고 한다. 기존 FDA 허가 데이터에 등에서는 20%라고 알고 있는데, 갑자기 큰 차이가 나게 된 이유는 무엇인가?

A1. 이번에 발표된 KEYNOTE-024는 ‘1차’ 치료제로서 키트루다의 효과(재발률과 사망률)에 대해 살펴본 연구다. 기존의 FDA 허가 데이터는 2차/3차 치료제로서의 결과이고 PD-L1 발현율 50% 이상인 환자 대상으로 세포독성 치료제 대비 재발률은 약 29%감소, 사망률은 약 46% 감소하는 것으로 나왔다.  투여 후 종양이 일정 비율 이상 커지게 되면 ‘재발’로 정의하고, ‘사망’은 투여 후 환자가 사망할 때까지 관찰하여 결정 내리게 된다.

KEYNOTE-024 연구 결과, 1차 치료제로서 PD-L1 발현율 50% 이상인 환자 대상으로 세포독성 치료제 대비 재발하는 위험은 약 50% 감소하고, 사망 위험은 약 40% 감소했다. 이러한 결과가 나올 수 있었던 가장 큰 이유는 PD-L1 이라는 마커를 사용하여 환자 선별이 잘 되어 있는 상태였기 때문이라고 본다. PD-L1 이라는 마커를 사용해 진행된 기존의 KEYNOTE-001과 KEYNOTE-010 연구의 결과와 동일한 양상의 결과를 보여서 환자 선별 마커로서의 가치와 신뢰도를 한 번 더 확인 할 수 있었던 것 같다. 

Q2. 지금까지 발표된 KEYNOTE 연구와 이번 KEYNOTE-024 연구의 환자군이 어떻게 다른가?

A2. KEYNOTE-024는 PD-L1 발현율이라는 바이오마커를 이용하여 효과가 높을 것으로 예상되는 환자군을 대상으로 진행해 좋은 결과를 얻었다. 기존 KEYNOTE-001 연구에서 PD-L1여부와 상관없이 전체 환자를 대상으로 진행했고 그 중 PD-L1 발현이 양성 환자에게서 더욱 효과가 좋을 수 있다는 것을 확인하였고, 그 이후 진행된 KEYNOTE-010에서는 PD-L1 발현율이 양성인 환자(PD-L1≥1%)만을 대상으로 전향적 연구를 진행해 비소세포폐암의 2차/3차 치료제로서의 가능성을 입증했다. KEYNOTE-024의 경우는 비소세포폐암에서 1차 치료제로의 가능성을 본 연구로, PD-L1 발현율 50% 이상 환자만을 대상으로 진행하였기 때문에 다른 연구들과는 출발점이 조금 다르다고 볼 수 있다.

Q3. 경쟁 약물의 경우 PD-L1의 발현 여부와 상관없이 연구가 진행이 되고 임상연구 데이터가 나오고 있는데, 다른 약물과 키트루다의 차이가 있는지?

A3. 작용기전이 비슷한 약물이라고 하더라도 실제 약물 구조상으로는 조금씩의 차이가 있다. 작용기전은 비슷하지만 완전하게 100% 동일한 약 이라고 보기는 어렵다. 임상개발 과정 자체가 약물마다 다르기 때문에 연구 결과 역시 다를 가능성이 있다.

Q4. 현재 국내에서는 폐암 4기 환자에게 2차/3차로 허가를 받았는데, 1차 치료제로 추가 승인될 가능성이 있는지?
A4. 향후 1차 치료제로 추가 승인을 위한 절차가 진행될 예정이나 아직 정확한 시기는 모르겠다.

Q5. 유럽종양학회에서 발표된 데이터로 인해 국내에서 폐암 환자들의 기대가 매우 클 것 같은데, 국내에서 진행한 임상 데이터가 있는지?

A5. 국내 환자만 대상으로 한 임상연구는 없지만, 국내 환자들 중 키트루다 임상(전 세계적으로 실시하는)에 참여하고 있는 환자는 많다. ESMO에서 발표된 KEYNOTE-024에는 한국인이 포함되어 있지는 않지만 KEYNOTE-024와 비슷하게 비소세포폐암의 1차 치료제로의 효과를 연구하고 있는 KEYNOTE-042의 경우 국내 환자들이 포함되어 있고 괄목할 정도로 굉장히 활발하게 연구가 진행 중이다. KEYNOTE-042의 경우 PD-L1 발현율 1% 이상인 환자 대상이고 생존율 보는 연구이다.

Q6. KEYNOTE-042 연구는 PD-L1 발현율 1% 이상 환자를 대상으로 한다고 하셨는데, 그렇다면 이 결과가 나오면 경쟁 약물과 간접비교가 가능할지?

A6. 대상 환자가 다르고 임상연구 디자인이 다르기 때문에 간접비교 역시 불가능하다.

Q7. MSD에서는 PD-L1을 확실한 바이오마커로 보고 있는지?

A7. 100%라고 볼 수는 없지만, 폐암에서는 키트루다라는 약을 투여했을 때 좋은 효과를 나타낼 수 있는 환자를 예측하는 기준으로 ‘현재까지는’ 충분히 활용 가능하다고 보고 있다.

Q8. 그 동안 전문의들 사이에서도 PD-L1에 대한 논란이 굉장히 많았다. 이번 KEYNOTE-024 연구가 이 같은 논란을 해소할 수 있다고 보시는지?

A8. 전문의들 사이에 결과 해석에 대한 차이가 있어서 논란 자체가 쉽게 가라앉지는 않겠지만, 충분히 설득력 있는 자료가 될 것이라고 본다. 의학 자체는 근거 중심의 학문이고 현재 정밀의학을 위하여 연구 방향이 가고 있다는 관점에서 보면 이번 연구 결과가 영향력이 있을 것 같다.

Q9. 1차 치료제로 승인될 경우, 이 약물이 몇 기의 환자에게 사용 가능한지에 따라 상황이 달라질 것 같다.

A9. 현재는 KEYNOTE-024번 연구와 같은 적응증(전이성 폐암 4기)으로 예상할 수 있다. 하지만, 정확한 사항은 국내 레이블을 확인해야 한다.

Q10. 현재 국내에서는 키트루다는 흑색종과 폐암에 승인되어 있다. 다음으로 승인 계획 중인 적응증은?

A10. 방광암, 두경부암, 위암 등을 예상하고 있다.

Q11. 승인 계획 중인 적응증 중 방광암의 경우 국내 환자가 많지 않은 것으로 알고 있다. 그렇다면 결국 향후 승인을 계획하고 있는 적응증 중 위암이 최대 타깃인가?

A11. 사실 현재 승인 예정인 방광암과 두경부암 모두 국내 환자가 많지는 않다. 위암 역시 전체 환자수는 많지만, 실제 약물 치료를 시작해야 하는 환자 수는 그렇게 많지 않을 것 같다. 또한 처음 적응증이 승인되었을 때는 1차가 아닌 2차 혹은 3차 치료로 승인되기 때문에 대상 환자는 더 줄어들 것이다. 추후 수술 전 요법, 보조 요법 등에 대한 데이터가 추가될 경우 대상 환자가 더 확대될 것으로 생각한다. 현재 이런 환자 군에 대한 임상연구가 활발하게 진행 중이다.