젖산산증과 신장섬유화 따른 신기능 저하 상관성 규명

김원호 박사 “신장섬유화 통한 신기능 저하 예방·치료 가능성 확인”

당뇨병성 신장질환 환자의 신장 조직에서 과도한 젖산(Lactate) 생성에 의한 젖산산증(Lactic Acidosis)의 발생이, 신장기능 저하 지표인 섬유화(Fibrosis) 증가와 사구체 여과율(eGFR) 감소의 주요 원인임을 밝혀졌으며, 젖산유도단백질 A(LDHA)의 발현을 억제함으로써, 젖산산증에 의한 신장 섬유화로 인한 신기능 저하를 개선할 수 있는 것으로 나타났다.

질병관리청 국립보건연구원은 김원호 박사 연구팀이 당뇨병과 고혈압의 주요 합병증인 신장질환 발생을 조기에 예방하고 치료할 수 있는 기술을 개발하기 위해 한국인 당뇨병성 신장질환(DKD) 환자들의 임상정보·자원을 활용한 연구 결과를 발표했다고 1일 밝혔다.

연구팀은 본 연구를 통해, 당뇨초기환자에서 젖산 대사체가 직접 분비되며 이는 당뇨병성신장질환자 신장 조직에서 젖산 증가를 통한 섬유화 발생과 신기능 저하와 밀접하게 연관돼 있음을 밝혀냈다.

또, 당뇨병성신장질환 실험(렛트 모델, Rat model)에서도 동일하게 젖산 대사조절이상이 신장조직 섬유화 및 신기능 저하의 원인임을 확인했으며, 실제 젖산 유도단백질 A(LDHA)의 발현과 활성을 억제함으로써 섬유화를 통한 신기능 저하를 개선시킬 수 있음을 확인했다.

주요 연구 결과를 살펴보면 한국인 당뇨병성신장질환자 53명과 정상인 16명의 임상정보 및 생체자원(신장조직, 혈액, 소변)을 활용한 결과, 정상인 대비 당뇨병성신장질환자 소변에서 젖산(요로 젖산) 분비(A)가 2.7배 증가했고, 사구체여과율(eGFR)(B)은 2배 이상 감소했으며, 요로 젖산 대사체 분비 증가에 따라 사구체 신기능이 감소한 것으로 나타났다.

사구체 여과율 구분 적용에 따른 신장기능 저하의 중증도가 높은 경우, 요로젖산(Urinary Lactate) 분비와 신장조직 섬유화가 일치되게 증가했으며, 신장기능저하와 함께 섬유화 마커인 콜라겐-IV의 발현은 증가했고, 사구체 내 족세포(podocyte) 기능 마커인 WT-1 발현은 급격히 감소했다.

당뇨병성신장질환자 신장조직에서 젖산유도단백질 A(LDHA) 발현이 신장조직의 사구체와 세뇨관에서 모두 크게 증가했고, 젖산유도단백질 A(LDHA) 발현이 높은 군에서 섬유화(α-SMA)가 증가한 반면, 사구체 여과율과 사구체 족세포(podocyte) 지표인 WT-1의 발현은 크게 줄었다.

이어 당뇨병성신장질환을 유도한 스트렙토조토신(STZ)을 주사한 실험(렛트 모델)에서도 동일하게 요로 젖산 대사체 분비 증가한 것으로 나타났고, 스트렙토조토신(STZ)-주사 렛트 신장조직에서 LDHA mRNA와 단백질 발현이 크게 증가했으며, 렛트 모델 및 사람의 당뇨 초기단계에서부터 요로젖산 분비 증가가 나타났다.

또한 연구팀은 신장세포 섬유화모델에서 siRNA 전달기술을 이용한 젖산유도단백질 A(LDHA) 발현의 직접 억제와 젖산생성 경로 활성 억제 약물들을 사용해 젖산산증에 의한 신장섬유화 및 신기능 저하가 억제 또는 개선됨을 확인했다.

김원호 박사 연구팀은 “이 연구 결과는 당뇨병성신장질환 환자에서 신장섬유화에 따른 신기능 저하의 원인으로, 젖산산증의 역할을 처음으로 규명한 연구 결과로써, “만성신장질환 발생 이전 단계인 당뇨병 단계에서 젖산산증을 소변에서 조기에 진단했고, 이를 중재·치료해 신장섬유화를 통한 신기능 저하를 사전에 예방하고 개선할 수 있음을 처음으로 확인하여 제시한 결과”라고 밝혔다.

국립보건연구원 권준욱 원장은 “국립보건연구원은 당뇨합병증(만성신장질환, 심뇌혈관질환)에 대한 효과적인 예방관리 및 극복 기술 개발을 위한 국가연구 기반 구축 사업지원을 확대해 나갈 계획”이라고 전했다. 

한편, 이번 연구 결과는 임상의학(Clinical Medicine) 분야 국제학술지 ‘중개연구 (Translational Research, 영향력지수 IF 10.171)’지 ’22년 8월 온라인판에 게재됐다.