[고혈압특집]칼슘 차단제와 죽상동맥경화

배장호 (Jang-Ho Bae, M.D. & Ph.D.) 건양대학교 심장병원 심장내과

1. 고혈압 환자가 내원했을 때    1) 혈압측정과 분류       분류 수축기혈압 이완기혈압 Normal <120       and < 80 Prehypertension 120 – 139   or 80 – 89 Stage 1 Hypertension 140 – 159   or 90 – 99 Stage 2 Hypertension ³ 160       or ³ 100     2) 환자 평가 – 혈액 검사나 적절한 검사를 통해 환자 평가를 한다. (urinalysis, CBC, blood chemistry(Na, K, Creatinine, fasting glucose, total cholesterol, HDL-cholesterol), 12-lead ECG)        - 다른 위험인자나 동반 질환이 없는지 확인        - 고혈압의 가역성 원인 확인 (혈압 조절이 잘 되는 경우에는 일반적인 검사 이외에는 꼭 시행할 필요는 없음)        - 표적 장기 손상이나 심혈관계 질환의 유무 확인   2. 고혈압 치료를 시작하면서     1) 치료 목적 – 심혈관계 질환과 신질환의 사망률과 이환율을 낮춤     2) 생활 습관 변경     3) 약물 치료   3. 칼슘 차단제와 죽상동맥경화     1) INTACT          1990년도에 발표된 INTACT (International Nifedipine Trial on Antiatherosclerosis Therapy)에서는 425명의 관상동맥 질환자들을 대상으로 nifedipine과 placebo를 투여후 3년간 추적 관찰하였으며 기존 죽상동맥 경화 병변의 진행이나 완화에는 효과가 관찰되지 않았으나 새로운 병변의 형성은 nifedipine사용했을 경우 의미있게 감소됨을 관찰하였다.     2) Montreal Heart Study 역시 1990년도에 발표된 Montreal Heart Study에서는 383명의 관상동맥 질환자들을 대상으로 2년간 nicardipine과 placebo를 투여후 추적 관찰하였는데 INTACT study에서의 결과와 비슷하게 기존 병변의 진행이나 호전에는 효과가 없었지만 초기 병변의 진행은 nicardipine이 적게 됨을 확인하였다. 3) MIDAS 1996년도에 발표된 MIDAS (Multicenter Isradipine Diuretic Atherosclerosis Study)에서는 경동맥의 내중막 두께를 측정한 연구가 되겠는데 883명의 고혈압 환자를 대상으로 Isradipine과 hydrochlorothiazide를 3년간 투여후 경동맥 IMT의 변화를 관찰하였는데 이들 두 제제간의 경동맥 IMT에 대한 차이를 관찰할 수 없었다. 이들 연구에서 사용된 칼슘차단제는 short-acting or intermediate-acting 제제였으며 mortality와 morbidity에 대해서는 이들 제제를 사용했을 경우 좋은 효과를 관찰할 수 없었으며 속효성 제제인 경우 유의한 차이는 없었으나 오히려 cardiac death가 더 흔히 관찰되었다. 4) PREVENT 2000년에 발표된 PREVENT (Prospective Randomized Evaluation of the Vascular Effects of Norvasc Trial)연구에서는 825명의 관상동맥 질환자를 대상으로 3년간 전향적인 추적 관찰을 하였는데, 관상동맥 조영술상 초기 죽상동맥 경화성 병변의 호전은 관찰할 수 없었으나 경동맥 IMT는 amlodipine을 사용한 경우에 감소가 있었으며 협심증의 악화로 재입원율도 유의있게 낮아 임상적으로도 좋은 효과를 관찰하였다고 발표되기도 했다. 5) ELSA 또한, 2002년 가장 많은 환자군을 대상으로 한 2334명의 고혈압 환자를 대상으로 1519명의 환자가 4년간 완전히 추적 관찰된 ELSA (European Lacidipine Study on Atherosclerosis) trial에서는 혈압 조절과 경동맥 IMT의 변화 및 임상 경과 등을 베타 차단제인 atenolol과 비교 관찰하였는데, lacidipine은 경동맥 IMT증가 속도를 atenolol보다 느리게 할 뿐만 아니라 혈압 조절은 베타 차단제와 같이 잘 조절되었다. 베타 차단제 또한 혈압 조절은 잘 되었으나 lacidipine의 이러한 항죽상 동맥 경화 효과는 관찰되지 않아 단순히 혈압 조절과는 상관 없는 칼슘 차단제의 독특한 기전으로 인한다고 볼 수 있다. 또한, 이 연구에서는 많은 수의 대상군을 검토하여 경동맥 IMT나 동맥 경화반이 있을 경우 죽상동맥 경화증의 질환과의 상관 관계도 잘 보여주고 있어 임상적으로 시사하는 바가 크다고 할 수 있다. 6) CAMELOT 2004년 11월 JAMA에 CAMELOT study (the Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurences of Thrombosis)가 발표되었는데 이 연구는 관상동맥 질환이 있으면서 정상 혈압을 가진 1991명의 환자에게 amlodipine과 enalapril을 투여해서 심혈관 사고에 미치는 영향을 조사했다. Enalapril과 비교해서 협심증으로 입원하는 빈도를 낮추었고, 대상 환자중 274명에서는 혈관내 초음파를 통해 직접 동맥경화반의 부피를 측정 비교했는데 유의하지는 않았지만 죽상동맥경화반의 진행이 느려지는 경향을 보였다.   4. 칼슘 차단제는 안전한가? 디하이드로피리딘 계통의 칼슘차단제는 동맥압의 감소로 인한 교감신경계의 반사적인 항진으로 심박동수 증가, 기립성저혈압을 초래할 수 있고 MIDAS연구에서 유의하지는 않았지만 cardiac death가 더 흔히 관찰되어 특히 심혈관계 질환이 있는 경우에 안정성에 의문이 제기 되었다. 이러한 안정성에 대한 문제는 속효성인 경우에 관찰되었으며, 최근에 나온 amlodipine, lacidipine, felodipine ER과 같은 제제인 경우에는 교감 신경계의 반사적인 항진이 거의 없는 것으로 알려져 있다.   5. 칼슘차단제의 분류 1) Phenylalkylamines - Prototype; verapamil - 혈관보다는 심장의 칼슘채널에 특이성이 높다. - benzothiazepine계열과 함께 심장의 자동능, 전도성, 흥분성을 억제하여 일부 상심실성 빈맥의 치료에 쓰기도 한다.     2) Benzothiazepines       - Prototype; diltiazem       - 심장의 칼슘통로에 대한 특이성이 높지 않음.     3) Dihydropyridines       - Prototype; nifedipine       - amlodipine, lacidipine, nicardipine, felodipine, isradipine, manidipine등       - 속효성 제제인 경우 동맥압 감소로 교감 신경계의 반사적 항진이 있을 수 있음.   6. 결론 1) 일부 칼슘 통로 차단제는 항죽상동맥 경화증의 효과가 있다. 2) 칼슘 통로 차단제는 지속형인 경우 비교적 안전하게 사용될 수 있다. 3) 칼슘 통로 차단제의 이러한 임상적 효과나 항죽상 동맥 경화증에 대한 효과는 단순히 혈압 조절에 따른 효과로는 설명이 되지 않으며, 항산화 효과, 혈관 평활근 세포 증식 억제 효과, NO synthase합성 증가 효과, 항혈전 효과등으로 설명이 되고 있다. 4) 이러한 항죽상동맥경화작용을 보이는 항고혈압제제로는 칼슘통로차단제뿐만 아니라 ACE억제제에도 많은 보고가 있다. 5) 객관적 증거에 근거해서 심혈관계 측면에서 본 대규모 연구의 분석        - 칼슘통로 차단제와 ACE억제제는 심혈관계 질환 측면에서 유익한 면이 있다. (LANCET 2000)        - 혈압 조절이 가장 중요하며 모든 항고혈압제는 비슷한 효과와 안정성이 있다, 하지만 칼슘통로 차단제는 뇌경색예방에 효과가 있는 듯하다. (LANCET 2001)        - 혈압이 많이 감소할수록 위험도의 감소가 크다. (LANCET 2003)      6) 칼슘 차단제(특히 dihydropyridine계통)의 항 죽상동맥경화 작용        - 혈관 긴장도 완화        - 혈관 내막내 평활근 세포 증식 억제        - 혈관 중막에서 내막으로 평활근 세포의 이동 억제        - 허혈시 초래되는 내피세포 투과성 감소        - 항산화 작용        - 내피세포에서 산화질소 생성 촉진        - Matrix metalloproteinase표현 억제        - 내피세포 apoptosis억제      7) 저자가 본 대규모 연구의 분석        - 혈압 조절이 가장 중요하다.        - ACE억제제보다는 칼슘차단제가 혈압조절에 용이하다.        - 칼슘 차단제에는 항 죽상동맥 경화 작용이 있다.        - 제제마다 특이한 장점, 즉 적응증이 있다.