[순환기특집] 협심증의 약물치료

정욱성 가톨릭의대 성모병원 순환기내과

협심증은 안정형과 불안정형으로 나눌 수 있는데 불안정형은 급성심근경색증과 함께 급성관상동맥증후군의 일종으로 협심증이 최근 2개월 이내에 발생한 경우, 이전에 협심증이 있었으나 최근에 그 정도가 심해져서 생활에 현저한 장애를 초래할 정도가 된 경우, 휴식시에도 발생하는 협심증 등이 대표적인 3대 기준이다. 따라서 개원가에서는 주로 만성 안정형 협심증 환자를 다루게 됨으로 이 질환에 대한 약물 치료 및 위험인자 조절을 소개하도록 하겠다.   1. 협심증 조절   협심증을 조절하기 위해서는  아스피린(혹은 ticlopidine, clopidogrel),  나이트레이트, 베타차단제, 칼슘차단제 등을 적응증, 금기증을 고려하면서, 적절히 혼합해서 사용하면 된다.   1) Aspirin  많은 임상연구에서 아스피린은 협심증 환자에서 급성심근경색증, 사망, 뇌졸증의 발생을 감소시켜 장기 생존율을 향상시킨다.   매일 100mg의 용량이 적당하며, 흡수 속도가 느린 코팅된 제재나 서방형 제재가 신속히 흡수될 수 있는 해열 진통제로 사용되는 고전적 제재보다 유리하다.  아스피린에 알레르기가 있는 환자일 경우에는 clopidogrel 75mg qd나 ticlopidine 250mg bid를 사용할 수 있다. Ticlopidine은 1~2%의 환자에서 neutropenia를 발생시킬 수 있어 추후 정기적 혈구검사(CBC; complete blood count)가 필요하다. 반면 clopidogrel은 neutropenia의 부작용이 적은 장점이 있으나, ticlopidine보다 고가의 약물이다.   2) Nitrates 흉통 발작이 있을 때 신속하게 투여할 수 있는 것은 니트로글리세린 설하 정 혹은 스프레이 제재이다. 니트로글리세린 설하 정은 협심증 발작 시, 5분 간격으로 0.5mg씩 3회까지 사용할 수 있는데, 투여한 후 2~3분 이내에 효과가 나타난다. 스프레이도 흡입하거나 구강점막에 5분 간격으로 3회까지 뿌릴 수 있다. 경구투여 나이트레이트는 많은 종류가 소개되고 있으나 나이트레이트의 작용기전은 전부하 감소에 의한 심근 산소요구량 감소, 관상동맥확장에 의한 산소공급량 증가이다. 실제 임상에서 문제되는 것은 심한 두통으로 나이트레이트를 복용할 수 없는 환자를 흔히 만날 수 있다. 다른 실제적인 문제는 nitrate tolerance이다. Nitrate tolerance를 피하는 방법은 적어도 10~12시간의 nitrate-free interval을 가지는 것으로, 저녁 9시부터 다음날 오전 7시 사이에 nitrate-free period를 두는 것이 바람직하며, 이 기간 동안에는 칼슘차단제나 베타차단제를 투여한다. 서방형 long-acting nitrate는 마지막 투여를 저녁 일찍 투여함이 바람직하다. 예로 Isosorbide mononitrate 20mg bid일 경우에는 8AM과 5PM에 투여하고, Isosorbide dinitrate(ISDN) 10mg tid일 경우에는 8AM, 1PM, 5PM에 투여하는 것이 밤중에 nitrate-free period를 가질 수 있는 방법이다. 이런 측면에서 서방형 Isosorbide dinitrate 120 혹은 40mg을 아침에 한 번 투여하는 것도 좋은 방법이다. 나이트레이트를 복용하고 있는 환자에게 비아그라, 레비트라, 시알리스 등과 같은 발기부전치료제는 금기임을 기억해야 한다. 나이트레이트는 심혈관세포 내에 cGMP를 증가시켜 혈관 확장 작용을 발휘한다. 이 cGMP는 phosphodiesterase에 의해서 분해되어 없어지는데, 실데나필이 바로 이 cGMP-specific phosphodiesterase-5의 작용을 억제하여 cGMP의 분해를 저지함으로써, 성기에 혈류를 증가시키는 약제이다. 따라서 나이트레이트를 복용하여 cGMP치가 올라간 경우에 실데나필을 복용하게 되면, cGMP의 분해가 차단되어 누적되므로 혈관 확장 작용이 극대화되며 혈압이 떨어져 급사하는 위험한 상황이 초래될 수 있다.   3) Beta-blocker 나이트레이트 제가 협심증의 1차 약물이라면, 베타차단제는 2차 약물로서 매우 유용하다. 베타차단제의 작용기전은 심박동수 감소와 심근수축력 감소에 의한 심근 산소요구량의 감소이다. 특히 나이트레이트의 혈관확장 작용으로 인해서 심박동수가 증가한 경우, 고혈압이 동반된 경우에는 좋은 효과를 발휘한다. 약제를 선택하는 요령은, (1)조금이라도 협심증을 악화시킬 수 있는 ISA(intrinsic sympathetic activity)가 있는 약제, 즉 acebutolol, pindolol 등은 피해야 한다. (2)베타차단제의 용량은 환자의 반응을 보고서 결정하는데, 그 지침은 맥박수이다. 즉, 분당 50-60회가 되도록 하는 것이 적절한 용량이다.    4) Ca-blocker 2차 약물인 베타차단제를 투여하고도 협심증이 완전히 사라지지 않는 경우에는 칼슘차단제를 추가 할 수 있다. 그 외에도 베타차단제를 사용할 수 없는 경우, 즉 관상동맥 경련의 요소가 있는 환자(이형성 혹은 변이형 협심증), 천식과 같은 기관지 경련이 있는 경우에는 유효한 약제이다. 이미 혈관확장 작용이 탁월한 나이트레이트를 사용하고 있는 경우가 대부분이기 때문에, 혈관확장 작용이 있는 dihydropyridine 계통의 칼슘차단제보다는 diltiazem 혹은 verapamil이 적절하다. 특히 short-acting nifedipine은 심박동수를 증가시켜서 협심증을 악화시킬 수 있음을 기억해야 한다. 이미 투여 중인 베타차단제에 더하여 diltiazem 혹은 verapamil을 투여하는 경우에는 심박동수가 현저히 떨어질 수도 있다.    2. 위험인자 조절   만성 안정형 협심증은 평생을 지니게 되는 병이다. 따라서 증상을 완화시켜 생활의 질을 높이는 항협심증 치료와 더불어 협심증의 기저질환인 동맥경화증 완화시키는 치료법이 생명을 연장하는 매우 중요한 것이다.   1) 고지혈증 죽상경화증의 가장 중요한 위험인자이기 때문에 협심증 환자에서는 반드시 그 수치를 측정하고 높은 것이 확인되면 반드시 치료를 해야 한다. 최근 임상연구에서는 정상 지질수치 환자에서도 스타틴을 사용하면 효과가 있다. 병용하는 약제에 의해서도 지질수치가 변하는데, 이뇨제는 콜레스테롤치를 높이며, 베타차단제는 중성지방치를 상승시킨다. 치료 여부를 결정하는 지표는 LDL-콜레스테롤치인데, 이는 바로 측정하기가 쉽지 않기 때문에, 다음과 같은 공식을 이용하여, 계산해낸다.   [LDL 콜레스테롤치]는 = [총 콜레스테롤치] - [중성지방치] / 5 - [HDL 콜레스테롤치]   협심증 환자의 경우에 바람직한 수준은 LDL 콜레스테롤치가 100mg/dl 이하가 되는 것이다. 이를 위해서 소식, 채식, 저칼로리를 바탕으로 한 식이요법을 시행해야 하며, 3-4개월의 식이요법으로도 이 수준에 도달하지 못하면, 스타틴을 투여해야 한다. 인체 내에서 콜레스테롤 합성은 야간에 일어나기 때문에 이 약제들은 저녁식사 후에 복용하는 것이 효과적이다.  simvastatin 20, 40mg qd, lovastatin 20~40mg qd, pravastatin 10, 40mg qd, atorvastatin 10, 20mg qd, fluvastatin 80mg qd, rousuvastatin 10mg qd 등이 전형적인 약물들이다. 이 약물들은 1~2%의 환자에서 근육, 간 효소치의 상승을 초래하기 때문에 투약 전에 기준치를 측정한 후, 투약 후 1개월 후, 3개월 후, 6개월 후에 콜레스테롤치를 확인할 때 동시에 부작용 여부를 확인해야 한다. 만약 정상범위의 상한치보다 3배 이상 상승하는 경우에는 투약을 중지하는 것이 안전하다. 2) 고혈압 고혈압도 죽상경화증의 악화를 초래하는 3대 위험인자 중 하나이다. 유지 목표치는 140/90mmHg 이하인데, 특히 고혈압에 의한 콩팥의 손상으로 단백뇨가 있다든지, 당뇨병 혹은 심부전이 병발해 있는 경우, 협심증이 있는 경우에는 더 엄격하게 조절해야 하며 그 목표치는 130/85mmHg 미만이다. 최근 엔지오텐신 전환효소 차단제 등이 심혈관보호 작용이 있는 것이 많은 임상연구에서 알려지고 있다.   3) 당뇨병 당뇨병은 죽상경화증의 3대 위험인자인 고지혈증, 고혈압, 흡연의 해악을 증폭시키는 작용이 있다. 따라서 혈당 조절을 철저히 함으로써, 죽상경화증의 진행을 막아야 한다.   Table 1. 협심증에 사용되는 나이트레이트 약물의 예 Drug Usual Dose Side Effects Contraindications Sublingual nitroglycerin 0.3~0.6mg, spray Flushing, headache Intolerance of side effects Isosorbide dinitrate 40, 120mg qd (SR), or 10~20mg tid Flushing, headache, tolerance after 24h As above, worsening ischemia on withdrawal Transdermal nitroglycerin 0.4~1.2mg/h for 12~14 h Flushing, headache, tolerance after 24h As above, worsening ischemia on withdrawal Isosorbide-5-monitrate 20mg bid Flushing, headache, tolerance after 24h As above, worsening ischemia on withdrawal   Table 2. 협심증에 사용되는 베타차단제의 예 Drug Usual Dose Side Effects Contraindications Propranolol 20~80mg qid Depression, constipation, impotence, bronchospasm, heart failure, bradycardia Asthma, AV conduction block, heart failure Metoprolol 25~200mg bid As above As above Atenolol 25~100mg qd As above As above   Table 3. 협심증에 사용되는 칼슘차단제의 예 Drug Usual Dose Side Effects Contraindications Diltiazem SR 90mg qd or bid Constipation, AV conduction block, worsening heart failure AV conduction block, impaired LV function, bradycardia Verapamil SR 180mg qd Constipation, AV conduction block, worsening heart failure AV conduction delay, impaired LV function, bradycardia Amlodipine 5~10mg qd Edema Intolerance of side effects Nifedipine XL (not short-acting) 30~60mg qd Hypotension, flushing, edema, worsening angina Hypotension, intolerance of side effects