[류마티스내과] 류마티스 관절염의 약물치료

이 영 호

 

고려의대 안암병원 류마티스내과

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

서 론

 

 

류마티스 관절염은 대칭성으로 손과 발의 작은 관절을 주로 침범하는 자가면역성 만성 염증성 관절염이다. 활막염에 의해 관절통증, 뻣뻣함, 기능장애가 생기고 때때로 관절 이외에 폐, 심장, 혈관, 눈, 침샘 등 전신적인 침범을 하기도 한다. 많은 경우 류마티스 관절염이 만성적으로 진행하여 골미란과 연골파괴로 비가역적인 관절의 파괴를 일으킨다. 류마티스 관절염은 환자의 여명을 단축시키고 심각한 장애를 초래하는 질병이다. 평균 여명이 3~7년 정도 감소하고 환자의 약 50%가 발병 후 10년 이내에 일상생활과 직장생활이 어려울 정도의 장애가 발생한다. 인구의 0.8% (0.3~2.1%) 유병률을 보이고, 환자의 약80%가 35~50세 사이에 발생하며 성비는 2~3:1 정도로 여성이 많다. 아직 뚜렷한 원인은 밝혀지지 않았으나 유전적 소인과 환경적 인자에 의해서 자가면역의 이상으로 발병한다.

 

류마티스 관절염은 완치되는 병이 아니라 조절하는 병이다. 류마티스 관절염 치료의 목표는 관절손상을 예방하거나 조절하고 관절기능소실을 예방하고 통증을 줄이는 것이다. 류마티스 관절염은 그대로 방치하면 관절통뿐만 아니라 관절의 파괴 및 기능 손실로 이어져 삶의 질이 떨어짐은 물론 일상 생활의 장애를 초래한다. 류마티스 관절염은 초기에 병이 급격히 진행되므로 조기에 적극적인 치료를 하여 관절의 손상이나 장애를 예방해야 한다. 류마티스 관절염으로 인한 장애는 삶의 질의 감소와 큰 경제적 손실을 야기해 적절한 치료가 필요하며 주치료인 류마티스 관절염의 약물치료에 대해 기술한다.

 

 

약물치료

 

 

류마티스 관절염에 사용되는 치료 약제는 통증을 조절하는 비스테로이드성 항염제(NSAID)와 병의 진행을 억제하는 항류마티스 약물(DMARD), 당질코르티코이드와 생물학적제제가 있다.(Table 1) 과거에는 류마티스 관절염은 비교적 예후가 좋은 질병이므로 비교적 독성이 적은 NSAID를 먼저 사용하고 여기에 반응하지 않는 경우에만 DMARD나 그 외에 면역억제제를 투여하였으나 이는 초창기의 류마티스 치료법으로 현재는 거의 사용되지 않고 있다. 대부분의 경우 발병 후 처음 2년 이내에 병이 급격히 진행하는데 처음 2년 이내에 환자의 약 70%에서 방사선 검사상 관절 파괴의 소견이 관찰되며 발병 후 1년 이내에 50%이상의 환자에서 골미란(erosion)이 관찰된다.

 

 

 

 

따라서 최근에는 류마티스 관절염이 진단되는 즉시 초기에 다수의 약제를 사용, 병의 활성도를 줄이고 관절의 파괴를 막는 치료 방법을 사용한다. 병의 진행을 억제를 할 수 있는 DMARD를 쓰면서 효과가 나타날 때까지 통증 및 염증을 줄이기 위해 NSAID을 쓴다. 조기에 DMARD(s)을 투여하고 반응하지 않는 경우에는 DMARDs의 병합사용이나 생물학적제제를 사용한다.(Fig. 1)

 

 

1. 비스테로이드성 소염제

 

  (NSAIDs(Nonsteroidal antiinflammatory drugs)

 

NSAID는 관절염의 통증과 종창(swelling)을 줄이기 위해 사용하며 관절염 증상호전에 효과적이나 류마티스 관절염의 진행을 막지는 못한다. 따라서 NSAID는 단독으로 사용하지 않으며 DMARD를 같이 투여하여 진통과 염증의 정도에 따라 감량하거나 관절염 통증이 호전되면 투여를 NSAID사용을 중지하고 DMARD를 계속 투여한다. NSAID는 화학구조와 반감기에 따라 분류하는데 효과, 안정성, 편리성과 비용 등을 고려하여 NSAID를 선택한다. NSAID작용기전은 cyclooxygenase(COX)를 억제하여 prostaglandin 생성을 저하시켜서 염증을 억제한다.

 

COX는 COX-1과 COX-2가 있고 COX-1은 위점막, 신장, 혈소판과 혈관내피 세포에 분포하여 정상적인 생리기능에 필요한 prostaglandin 을 생성하는데 관여한다. COX-2는 염증성 자극에 반응하여 그 발현이 증가하여 염증에 관여하는 prostaglandin을 형성한다. NSAID는 COX-1과 COX-2 모두를 억제하게 되는데 COX-2 를 억제하여 치료효과를 보이지만 COX-1도 억제하여 위궤양과 부종 등의 부작용을 초래하게 된다. NSAID 부작용을 줄이기 위해 COX-2만 선택적으로 억제하는 COX-2특이억제제인 celebrex가 개발되었고 celebrex는 NSAID에 비해 위장관 부작용이 적어서 NSAID부작용 위험이 높은 경우에 사용한다.

 

소화성 궤양으로 입원한 65세 이상 노인의 20~30%가 소염진통제가 원인일 정도로 소염진통제의 위장관 부작용은 특히 심각하다. 65세 이상 노인, 소화성 궤양이나 위장관 출혈의 과거력이 있거나 경구 스테로이드나 항응고제 복용중인 경우 상부위장관 출혈이 높기 때문에 위보호약을 같이 처방해야 하며 위험요소가 없는 경우라도 장기적인 복용을 할 경우에는 위장관 궤양 및 출혈을 예방하기 위해 PPI(proton pump inhibitor)제재, 프로스타글란딘 약물(misoprostol) 같은 위보호약을 같이 처방한다.

 

NSAID로 인해 신장 및 혈소판 부작용도 올 수 있으므로 주의해서 관찰 해야 한다. NSAID 복용이 어려운 경우에는 연고나 패취 등을 외용으로 사용할 수 있다. 류마티스 관절염환자에서 골관절염 환자보다 NSAID로 인한 부작용이 2배 가량 자주 발생한다. NSAID의 부작용을 줄인 celebrex을 사용할 수 있으며 소염진통제의 위, 신장, 혈소판에 대한 부작용을 줄일 수 있다. 그러나 심부전, 간경화, 신증후군, 혈청 creatinine이 2.5 mg/dl이상인 경우에는 NSAID나 celebrex 사용을 피해야 한다.

 

 

2. DMARD(Disease Modifying Antirheumatic Drugs) 

 

DMARD 란 류마티스 관절염의 자연경과를 변화시킬 수 있는 작용이 있다는 의미로 명명되었으며 그 효과가 서서히 나타나기 때문에 SAARD(Slow Acting Antirheumatic Drugs)라고도 불린다. NSAID와 스테로이드는 류마티스 관절염의 증상을 경감시키지만 병의 진행을 막지 못하므로 류마티스 관절염의 근본적인 치료를 위해 DMARD 사용이 필요하다. DMARD는 관절손상을 막거나 진행을 줄이고 관절기능을 유지시키는 기능이 있다.

 

DMARD는 류마티스 관절염으로 진단되면 지체 없이 사용하며 흔히 사용되는 약제로는 hydroxychloroquine, sulfasalazine, methotrexate, leflunomide, bucillamine 등이 있고 이외에도 cyclosporine, azathioprin, d-penicillamine, gold 등이 사용된다. DMARD는 단독 또는 2개 이상 병합하여 사용하며 DMARD 사용은 효과, 복용 편리성, 비용, 부작용 등 다양한 요소를 고려하여 선택한다.

 

안정성, 편리성과 비용을 고려하여 hydroxychloroquine과 sulfasalazine이 많이 사용되고 심한 활성이 있는 경우 MTX와 다른 DMARD를 같이 사용한다. DMARD 로 초기에 효과가 없으면 류마티스 전문의 진료를 의뢰하는 것이 필요하고 MTX를 추가하거나 MTX와 다른 DMARD를 병합하여 사용한다. MTX사용에 반응하지 않거나 MTX사용이 부작용 때문에 불가능한 경우에는 leflunomide를 사용하거나 TNF 억제제를 사용한다.

 

 

3. Hydroxychloroquine과 sulfasalazine 

 

Hydroxychloroquine은 초기 치료로 많이 사용되며 피부반점, 복통, 설사 등의 부작용은 드물게 관찰되고 부작용이 적어서 검사 없이 사용 가능하다. 주된 부작용은 망막독성으로 6mg/kg 이상 사용시 증가하므로 정기적인 안과검사가 필요하기도 하다. 치료효과는 1개월에서 6개월에 걸쳐서 서서히 나타난다.

 

Sulfasalazine은 hydroxychloroquine보다 효과가 빨리 나타나 1달 만에 효과가 나타난다. 부작용으로 오심, 복통이 있을 수 있어서 서서히 용량을 증량한다. 백혈구 감소증이 사용 중 발생할 수 있으므로 정기적인 검사가 필요하다.

 

 

4. MTX 

 

MTX는 단독으로 사용하기도 하며 다른 DMARD와 같이 사용하거나 생물학적 제재와 같이 사용한다. 효과, 비용, 부작용 등을 고려할 때 MTX는 표준적이고 대표적인 류마티스 치료약이며 새로운 류마티스 치료제 개발시 MTX와 치료효과를 비교하게 된다. MTX는 효과 및 편의성이 좋아서 DMARD중에서 가장 탈락율이 적고 오랜 기간 사용이 가능하여 3년이 넘어도 50% 이상의 환자가 MTX를 복용하고 있다. MTX는 매일 복용하는 것이 아니라 5~20 mg를 1주일에 하루 복용한다. 비교적 효과가 빨라서 1개월 만에 효과가 나타나기도 한다. 구강염, 오심, 설사, 탈모 등이 생길 수 있으나 엽산과 같이 사용하면 부작용 빈도가 줄어 든다.

 

MTX의 상대적인 사용금기는 간질환, 신기능저하, 폐질환, 알코올중독 등이다. 가장 흔한 부작용은 간기능 이상으로 주기적인 검사가 필요하고 드물지만 심각한 폐독성이 발생하기도 한다.

 

 

5. Bucillamine

 

Penicillamine 유도체로 Penicillamine과 유사한 기능이 있으나 부작용은 적은 편이다. 부작용으로 발진, 신증후군, 골수억제 등이 발생할 수 있다. hydroxychloroquine이나 sulfasalazine에 효과가 없을 때 단독사용 또는 MTX와 병용 사용 한다. D-penicillamine과 gold는 부작용 등으로 많이 사용되지 않는다.

 

 

6. Leflunomide

 

Leflunomide는 T 세포의 증식 억제효과가 있는 새로운 항류마티스 약물로 증상의 호전과 질병의 진행을 억제하는 작용이 있으며 부작용으로 간기능 상승이 있다. Leflunomide는 MTX 반응이 없거나 MTX를 사용할 수 없을 때 사용한다. Leflunomide 단독 또는 MTX와 같이 사용 가능하다. Leflunomide는 반감기가 길고 임신에 영향을 미치므로 임신을 고려할 경우 leflunomide를 끊고 cholestyramine 으로 체내에 있는 leflunomide를 제거해야 한다. 

 

 

7. 면역억제제

 

이들 DMARD에 반응하지 않거나 전신적인 혈관염과 같은 심각한 관절외 병변이 발생 하는 경우 immunosuppressive agent로 azathioprine, cyclophosphamide, cyclosporine 등이 사용되기도 한다.

 

 

8. 생물학적제제

 

생물학적제제는 주로 염증성 싸이토카인의 기능을 억제하는 항체로 주사제로 개발되었다. 류마티스 관절염의 발병 기전에 TNF-α가 염증반응에서 중요한 역할을 담당하는 것이 밝혀지면서 이를 억제할 목적으로 개발된 약제이다. 주로 TNF-α의 기능을 억제하는 항사이토카인 제제가 대부분이고 IL-1를 억제하는 약제도 개발 되었다.

 

TNF 억제재로는 Etanercept(TNF-α type II receptor fused to IgG1), Infliximab(murine /human chimeric monoclonal anti TNF-α antibody), Adalimumab(Fully humanized monoclonal anti TNF-α antibody) 가 있다. TNF 억제재 단독 주사 또는 MTX와 같이 사용하며 치료효과가 뛰어나 DMARD 치료에도 반응하지 않는 류마티스 관절염 환자에서도 상당한 치료 효과가 있다. 비싼 비용이 단점이나 보험적용이 되어 심한 활동성 류마티스 관절염에서 사용이 증가되고 있다. 면역 억제가 일어날 수 있으며 특히 비활성 결핵이 재활성화 되는 경우가 있어 투여전 잠복결핵 유무를 스크린 검사한다. 

 

 

9. 병합요법

 

DMARD단독사용이 효과 없는 경우가 많아서 DMARD 병용사용이 증가하고 있다. MTX와 다른 DMARD를 병합하여 사용하는 경우가 가장 흔하며 주로 MTX 와 hydroxychloroquine, MTX와 sulfasalazine, 또는 MTX와 hydroxycholoquine과 sulfasalazine등이 사용된다. MTX와 leflunomide나 다른 DMARD, MTX와 TNF 억제제를 같이 사용하는 경우 단독사용보다 효과적이고 부작용은 많이 증가하지는 않는다.

 

 

10. 당질코르티코이드 제재(Glucocorticosteroids) 

 

당질코르티코이드는 환자의 증상 개선을 위하여 사용되는 약제이다. 항류마티스 약제의 작용이 3~6개월에 걸쳐서 서서히 나타나므로 그 사이를 연결하는 이른바 Bridge Therapy의 개념으로 많이 사용되고 있다. 하루 10mg 이하의 소량의 부신피질호르몬 치료는 환자의 증상 개선뿐만 아니라 관절의 미란(erosion) 진행을 억제시킨다는 보고도 있다. 장기간 사용시 백내장, 골다공증, 감염증가, 부종, 생리기능장애 등의 부작용이 나타나므로 효과가 나타나면 용량을 서서히 줄여나간다. 당질코르티코이드 사용시 류마티스 관절염에서 골다공증의 위험이 증가하므로 칼슘과 비타민 D 보충과 골다공증예방 치료가 필요하다.

 

관절내 주사(intraarticular injection)는 침범된 특정 관절의 염증을 신속히 억제시키는 효과가 있어서 보조적 수단으로 사용되고 한 관절에 3~4개월 정도의 간격을 두고 년 4회까지 주사가 가능하다. 일부 환자에서는 증상의 신속한 개선을 위하여 대용량의 당질코르티코이드를 정맥 주사하는 경우도 있다.

 

 

 

요 약 

 

 

류마티스 관절염은 만성 진행성 다발성 관절염으로 장애와 삶의 질의 저하를 야기한다. 많은 경우 지속적으로 진행하는 만성경과를 보이나 일부에서는 완전관해에 도달하기도 한다. 완전관해란 관절염증상, 조조강직, 피로감등이 없고 관절부종과 엑스레이상 관절염의 진행이 없으며 염증검사가 정상인 상태를 의미한다. 완전관해가 자주 일어나지는 않아서 치료의 목표는 관절염 활성을 조절하고 통증을 경감하고 삶의 질을 극대화하는 것으로 조기진단과 통증조절을 위해 NSADID와 치료를 위해 조기에 DMARD를 사용하고 저용량의 당질코르티코이드를 DMARD효과가 나타날 때까지 사용하기도 하며 치료효과가 적은 경우는 DMARD를 병합 사용하거나 TNF억제제를 사용한다.

 

 

[출처 : Dia Treat VOL.8, NO.4]