[내분비과] 당뇨병 환자에서 심혈관질환의 위험요소

 

 

원규장

영남의대 내분비대사내과

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

당뇨병 환자에게서는 고혈당, 고혈압, 인슐린 저항성 및 이상 지질혈증 등의 대사 이상이 동반되며 이로 인해 혈관의 정상적 기능이 손상되고 죽상동맥경화가 쉽게 올 수 있다. 본란에서는 당뇨병 환자의 심혈관질환의 위험요소들 중 고혈당, 고혈압, 심부전-당뇨병성 심근병증, 이상지질혈증 등의 임상적 위험요소와 이러한 심혈관질환에서의 선별검사에 대해 살펴보고자 한다. 

 

 

 

심혈관질환의 위험요소

 

 

1. 고혈당

 

고혈당은 미세혈관합병증의 발생 예측 인자로는 잘 알려져 있으나, 대혈관합병증을 예측하는 지에 대해서는 논란의 여지가 있었다. 또한 최근 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 한 ACCORD, ADVANCE 연구 등에서는 혈당 조절과 당뇨병 사망률과는 관계없다고 발표하기도 하였다. 그러나 당뇨병 초기의 혈당 조절이 관상동맥질환의 발생과 전체 사망률을 줄일 수 있다는 최근 UKPDS 연구결과들이 있어 장기적인 고혈당이 심혈관질환의 발생과 연관되어 있을 것으로 생각된다. 최근의 이러한 임상연구들을 요약하면 당뇨병 유병기간이 길고(ACCORD 10년, VADT 11.5년) 혈당 조절이 잘 안됐던 군(ACCORD HbA1c 8.3%, VADT 9.4%)에서는 뒤늦게 철저한 혈당 조절이 큰 이득이 없고, 초기부터 철저히 조절하면(UKPDS) 가장 좋은 결과를 얻을 수 있으며, 유병기간이 어느 정도 되어도(ADVANCE 8년) 비교적 혈당 조절이 되었다면(ADVANCE HbA1c 7.51%) 이후 철저한 조절이 더 좋은 결과를 가져올 수 있다고 생각된다.

 

 

2. 고혈압

 

고혈압과 당뇨병은 성인병의 대표적인 질환이며, 고혈압과 당뇨병은 많은 공통점을 가지고 있다. 첫째, 한 번 걸리면 대개는 평생 치료해야 하는 만성병이다. 둘째, 합병증으로 전신혈관으로 동맥경화에 의한 이상을 초래하고 심장과 신장을 망가뜨려 결국 협심증, 심근경색증과 같은 심혈관질환이나 신부전을 일으켜 조기사망을 초래한다. 셋째, 고혈압 환자에서 고혈압과 당뇨병이 같이 있는 경우가 정상인에 비해 3배나 많은 것으로 조사되었다. 고혈압은 당뇨병 환자의 대다수에서 동반되며, 고혈압에서 당뇨병이 동반되는 경우도 흔하다. 고혈압과 당뇨병이 동반되면, 심혈관질환 발생 위험도는 2배 이상 증가한다. 당뇨병이 동반된 고혈압 환자의 치료는 철저한 혈압조절(130/180mmHg 이하)뿐 아니라 혈중지질 조절(LDL 콜레스테롤 수치 100mg/dL 이하) 및 아스피린 복용이 필요하고, 금연과 식생활 개선을 해야 한다. 약물치료는 이뇨제, 베타차단제, 칼슘길항제, ACE억제제, 안지오텐신 II 수용체 차단제 및 알파차단제 모두 사용할 수 있지만, 우선적으로 인슐린 감수성에 효과적인 안지오텐신 전환효소 억제제, 안지오텐신 II 수용체 차단제가 먼저 추천된다.

 

그러나 당뇨병이 있는 고혈압 환자에서 단일 약제에 의한 목표 강압효과를 달성하는 경우는 매우 드물며, 대부분 2~3가지 이상의 고혈압 약제의 병용이 필요하다. 따라서 처음부터 다른 종류의 혈압약을 같이 복용하는 경우가 많은데 이때는 서로 작용이 다른 약을 소량씩(1/2~1정) 추가하면 부작용을 줄일 수 있다. 효과가 우수한 병용약제의 조합은 ACE억제제, 또는 안지오텐신 II 수용체 차단제와 이뇨제 병용이나, 칼슘길항제와 ACE억제제 또는 안지오텐신 II 수용체 차단제 병용이 효과적이며, 목표혈압이 조절되지 않으면 베타차단제나 알파차단제를 추가하기도 한다.

 

최근의 제2형 당뇨병 환자에서 심혈관계 질환과 고혈압의 연구인 UKPDS 81에서는 초기의 고혈당 관리가 합병증 예방에 중요하다 라고 하는 것과 다르게 고혈압은 꾸준한 관리가 있어야 심혈관계 질환을 예방한다고 하였다.

 

 

3. 관동맥질환

 

관동맥질환은 당뇨병의 만성 대혈관 합병증으로 당뇨병 환자 사망의 주요 원인으로서 관동맥 죽상동맥경화(coronary atherosclerosis)에 의해 발생한다. 이러한 혈관 변화의 근본은 죽상동맥경화이며, 여기에 당뇨병에 수반되는 고지혈증이나 고인슐린혈증 등의 여러 가지 대사 이상이 복합적으로 관여하여 발생하게 된다. 관동맥질환에 의한 사망률은 정상 혈당치를 보이는 환자와 비교해 볼 때 내당능장애(impaired glucose tolerance, IGT)와 제2형 당뇨병 환자에서 각각 2배와 3배 이상의 높은 빈도를 보이고, 특히 여성 당뇨병 환자에서는 5~8배로 훨씬 더 높은 것으로 알려져 있다. 한 연구에서는 비당뇨병 환자에서 급성 심근경색증이 발생한 후 5년 사망률은 30%인데 비해 당뇨병 환자에서는 55%였고, 재발률도 당뇨병 환자에서 60% 더 높았다고 보고하였으며, 심근경색증의 병력이 없는 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 7년간 추적 조사 한 결과, 심혈관질환의 사망률은 심근경색증의 병력이 있는 비당뇨병 환자와 비슷하였다고 하였다. 이런 이유로 당뇨병 환자는 관동맥질환과 동등한 정도로 위험요인을 관리하여야 한다고 ATP III에서 강조하고 있다.

 

4. 심부전

 

당뇨병은 심부전의 중요한 독립적 위험인자로 알려져 있으며, 역학조사에 의하면 약 100~200만명의 환자들이 두 가지 병을 함께 가지고 있다. 당뇨병 환자의 80%가 심혈관질환으로 사망하고, 그 중 대부분이 관동맥질환과 관련이 있다. 그러나 최근 “당뇨병성 심근병증”에 의한 심기능 이상에 대한 개념이 점차 관심이 증가하고 있다. 당뇨병성 심근병증은 당뇨병 환자에서 발생하는 심부전의 흔한 원인이나 발생 기전은 아직 명확하게 밝혀지고 있지 않다. 최근 여러 연구 결과에서 밝혀지고 있는 중요한 사실로는 다음과 같다.

 

첫째, 심부전 환자 중 당뇨병이 동반된 경우가 점차 증가하고 있다. 둘째, 심부전 환자에서 당뇨병이 동반된 경우 불량한 예후를 보이며 셋째, 심부전 환자의 예후를 호전시키기 위해서는 당뇨병의 발생을 예방하거나, 당뇨병이 이미 발생한 경우 더욱 적극적인 치료가 필요하다. 넷째, 심부전 환자에서 당뇨병이 동반된 경우 협심증 증상의 유무와 상관없이 초기 진단시 관동맥 조영술을 적극적으로 권유해야 한다는 것 등이 있다. 최근 심부전 환자 중 당뇨병을 동반한 경우가 점차 증가하고 있으며, 특히 이 경우 예후가 불량하다고 알려져 있어, 심부전에서 당뇨병의 중요성이 강조되고 있다. 심부전 환자의 예후를 호전시키기 위해서는 궁극적으로 당뇨병의 발생을 예방하거나 당뇨병이 이미 발생한 경우 더욱 적극적인 치료가 필요하다. 앞으로 새로운 연구 결과를 토대로 당뇨병성 심근병증의 보다 정확한 기전을 밝히고 이를 바탕으로 한 새로운 치료가 기대된다. 이를 통해 당뇨병성 심근병증과 심부전 환자의 치료에 새로운 전기가 올 것으로 기대한다.

 

 

5. 이상지질혈증

 

당뇨병 환자에서 주된 사망원인은 죽상경화증이다. 당뇨병 환자에서 심혈관질환 발생 위험은 당뇨병이 없는 사람의 2~5배로 높아져 있으며, 관동맥질환이 없는 당뇨병 환자가 급성 심근경색이 발생할 위험도는 이전에 심근경색을 경험한 비당뇨병 환자의 위험도와 동등하다고 알려져 있어 적극적인 관리가 필요하다. 당뇨병 환자에서 가장 흔히 나타나는 지질이상은 중성지방의 상승과 HDL 콜레스테롤의 감소이다.

 

LDL 콜레스테롤은 대개 정상이거나 약간 증가되어 있으나 크기가 작고 밀도가 높은 LDL은 증가되어 있다. 당뇨병성 이상지질혈증은 죽상경화증의 발생 위험을 증가시킨다. 일반적으로 혈당조절이 안되면 이상지질혈증은 악화되며, 반대로 혈당조절이 잘 되면 호전된다. 제1형 당뇨병에서는 혈당을 철저히 조절하면 중성지방은 감소하나 HDL 콜레스테롤은 증가하지 않는다. 제2형 당뇨병 환자에서는 혈당조절이 지질농도에 미치는 영향은 치료방법에 따라 차이가 있어 일률적으로 말하기 어렵다. 치료를 받지 않던 제2형 당뇨병 환자가 처음 혈당조절을 위한 치료를 시작하면 이상지질혈증은 확실히 호전되나, 이미 치료를 받던 환자에서 새로운 약제를 추가한 경우 이상지질혈증의 개선은 그리 크지 않다. 당뇨병에서 이상지질혈증의 발생기전은 복잡하지만 요약하면 인슐린 신호전달이 적절히 이루어지지 않기 때문이다. 치료받지 않은 제1형 당뇨병 환자의 경우는 인슐린 결핍 때문에, 제2형 당뇨병 환자의 경우는 상대적인 인슐린 결핍과 인슐린 저항성 때문에 발생한다. 당뇨병성 이상지질혈증의 특징은 중성지방의 상승, HDL의 감소, 크기가 작고 밀도가 높은 LDL의 증가 및 식후 고중성지방혈증이며, 이들은 모두 심혈관질환 발생의 위험을 증가시킨다. 당뇨병성 이상지질혈증은 인슐린 부족 혹은 인슐린 저항성에 의해 지방조직에서 지방산 유리가 증가되고 간에서 중성지방이 풍부한 VLDL1 생성이 증가하는 것이 일차적인 이상증세이고, 이의 결과로 크기가 작고 밀도가 높은 LDL 증가와 HDL 감소가 동반된다. 당뇨병 환자에서도 LDL을 목표수치 이하로 낮추는 것이 우선되어야 한다. 하지만 LDL을 낮추어도 여전히 비당뇨병 환자에 비해 심혈관질환 발생의 위험이 높은 점을 고려할 때 낮은 HDL과 높은 중성지방 농도를 교정하여야 한다. 식사와 운동요법, 과체중, 비만시 체중감량과 혈당조절이 불량한 경우 혈당조절이 이상지질혈증을 개선하는데 도움이 되며, 피브린산 유도체와 니코틴산 유도체가 중성지방을 낮추고 HDL을 증가시키는 주된 약제들이다.

 

 

 

심혈관질환의 선별검사

 

 

다양한 선별검사들이 있으며 최근에는 관상동맥 석회화 지수나 관상동맥 CT 혈관촬영 등을 통해 비침습적으로 관상동맥질환을 진단할 수 있게 되었다. 그러나 이러한 선별검사를 통해 관상동맥질환을 조기에 진단한 이후 치료에 어떠한 영향을 줄지는 명확하지 않다. 예를 들어 이미 죽상경화증 위험인자에 대한 적극적인 약물 치료를 시행 중인 환자에서 선별검사를 일상적으로 시행하는 것은 불필요 할 수 있다.

 

NECP ATP III 지침에서 이미 당뇨병은 자체로 관상동맥질환과 동일한 위험을 가진 상태로 정의하였다. 따라서 무증상의 당뇨병 환자에서 관상동맥질환의 선별검사가 의의가 있으려면 관상동맥질환의 존재를 확인하여 관상동맥 재관류를 통해 생존률을 증가시킬 수 있어야 하며 특히 넓은 범위의 심근에 영향을 줄 수 있는 left main 혹은 multivessel 질환 등을 찾아낼 수 있어야 한다. 최근 COURAGE(Clinical Outcomes Utilizing Revascularization and Aggressive druG Evaluation) trial에서 적극적인 약물 치료가 심혈관질환에 의한 사망률 및 심근경색의 발생을 예방하는데 비슷한 효과를 보였다. 무증상의 당뇨병 환자에서 어떠한 치료가 더 효과적인지에 대한 연구도 진행되고 있다. 선별검사의 또 다른 효과로 약물 치료의 순응도를 높여주는 것을 들 수 있으나 불안감 증가, 의료비 증가, 위음성, 위양성결과 등과 같은 단점들도 있다. 결론적으로 관상동맥질환의 정확한 조기 진단은 재관류가 필요한 중증의 질환을 찾는데 의의가 있다. 죽상경화증의 위험인자에 대한 약물 치료를 결정하기 전에 광범위한 고가의 관상동맥질환을 진단하기 위한 검사는 권장되지 않는다. 그러나 40세 이하의 제1형 당뇨병 환자에서 20~25년의 당뇨병 유병기간을 가지고 있으나 적극적인 statin 치료나 aspirin 치료의 대상은 되지 않는 경우는 예외다.

 

관상동맥질환을 선별하기 위해 어떤 검사를 시행할 것인가에 대해서는 명확하게 정립되어 있지 않다. 1998년 미국당뇨병학회에서는 죽상경화증의 고위험군 환자에서 선별검사로 exercise ECG를 시행할 것을 권장하고, 안정 시 심전도에서 이상이 있는 경우에서만 이미지 검사를 시행하도록 하였다. 현재까지도 관상동맥질환을 선별하기 위한 저렴하고 유용한 방법으로 널리 사용되고 있다. 그러나 거동이 불편한 환자나 폐질환을 가지고 있는 환자, 고령의 환자 등에서는 운동능력이 감소되어 있어 제한이 있다. 약물을 이용한 심근허혈 스캔은 exercise ECG 검사보다 좀더 정확한 검사방법으로 잘 알려져 있다. 당뇨병 환자에서 Stress echocardiography의 선별검사로서의 의의는 명확하게 밝혀져 있지 않다. Mayo Clinic의 연구에서 무증상 당뇨병 환자에서 SPECT 검사를 통해 중증의 관상동맥질환을 예측하여 CABG 등을 시행하여 예후를 개선시킬 수 있었다. 그러나 DIAD 연구에서는 초기에 SPECT만을 시행해서는 관상동맥질환을 예측하는 비율이 낮았다. 그러나 최근에는 이미지 검사 기술들이 발전하면서 관상동맥 CT 혈관촬영과 같은 검사방법의 유용성이 주목 받고 있다. 최근에는 임상의가 무증상의 환자에서 심혈관질환의 선별검사를 시행할 때 첫 단계로 관상동맥 석회화 지수를 측정하는 것이 인정되고 있다. 관상동맥 석회화 지수는 관상동맥 죽상경화 정도와 높은 상관관계를 가지고 있으며 고위험군에서 관상동맥질환을 가진 무증상 환자를 선별하는 뛰어난 검사로 알려져 있다. 최근 American Heart Association(AHA)는 관상동맥 석회화 지수가 낮은 Framingham 위험도를 가진 환자에서는 유용하지 못하나 당뇨병과 같이 중등도 이상의 위험도를 가진 경우에는 선별검사로 유용하게 사용될 수 있다고 하였다.

 

그러나 이는 권고사항 IIb(evidence B)이며 American College of Cardiology 등에서는 아직까지는 관상동맥 석회화 지수의 선별검사로써의 유용성은 알려져 있지 않다고 보고하였다. 여러 연구에서 관상동맥 석회화 지수가 100미만일 경우에는 관상동맥질환의 위험이 낮으며 반면 400이상인 경우에는 심근허혈이 발생할 위험이 높았다. 당뇨병 환자에서 석회화 지수가 400이상일 경우 28%에서 광범위한 심근허혈을 가지고 있다는 보고가 있다. 그러나 한 연구에서는 관상동맥 CT 혈관촬영을 시행했을 때 관상동맥 석회화 지수가 100이하였던 환자의 16%에서 비석회화된 죽상반이 동반되어 있었다는 보고가 있다. 또 관상동맥 석회화 지수가 400이상인 환자에서 실제 혈관의 재관류 치료를 시행하는 것이 약물치료를 시행하는 것보다 이점이 있는 지는 아직 논란의 여지가 있다. 따라서 관상동맥 석회화 지수를 측정할 것인가는 임상적인 판단에 달려 있으며 환자의 치료가 달라질 수 있을 때 시행하여야 한다. 신기능이 감소되어 있는 경우에는 검사의 제한이 있다. 관상동맥 석회화 지수가 400이상일 경우에는 추가적인 검사가 필요하며 이때 심근 관류를 알 수 있는 SPECT나 stress echocardiography, 심장 MRI 등의 검사를 시행할 수 있다. 심장 MRI의 경우 심벽의 관류, 운동 정도를 볼 수 있으며 약물 부하를 시행하고 이후의 변화를 측정할 수도 있으나 비용적인 문제로 널리 이용되지는 못하고 있다.

 

 

 

요약

 

 

당뇨병 환자에서는 고혈당 자체가 동맥경화증의 형성과 진행에 독립적인 인자이기 때문에 관동맥질환의 예방 및 치료를 위해 일차적으로 혈당의 조절이 중요하다. 또한 제2형 당뇨병 환자에서의 관동맥 죽상동맥경화증의 발생기전에 인슐린 저항성으로 인한 고농도 인슐린이나 혈중 내 지질대사의 변화가 관여하기 때문에, 당뇨병 치료시 혈당조절뿐만 아니라 생활양식의 개선, 혈중 인슐린농도, 혈압 그리고 고지혈증의 조절에도 관심을 가져야 한다. 또한 당뇨병 환자에서 심혈관질환을 조기에 발견하기 위한 여러 검사방법에 대한 연구도 계속 진행 되어야 할 것으로 생각된다.