[기초의학과] 「코넬리아 드 랑에」 증후군의 임상 증상 및 치료

이 진 성 연세의대 세브란스병원 임상유전학과 Jin-Sung Lee, M.D. & Ph.D. Dept. of Clinical genetics, Severance Hospital, Yonsei University College of Medicine

코넬리아 드 랑에 증후군 (Cornelia de Lange syndrome)은 상당히 드물게 발생하는 발달장애 증후군의 하나로 심한 정신지체, 성장장애, 사지 기형 및 특징적인 안면 모양을 주증상으로 한다. 임상적으로는 생화학적 검사, 염색체 검사, 유전자 검사 등은 모두 정상을 보이는 등 확진을 위한 검사법이 없어 상태이며 임상적 진단은 주로 특징적인 안면부 소견에 의존하게 된다.   이 기형 증후군은 Cornelia de Lange가 1933년 2 명의 환자를 대상으로 특징적인 증상을 처음 보고하여 알려지게 되었다.   환자간의 임상적 표현형(phenotypic pattern)은 정도의 차이가 심하다. 심한 경우는 횡경막 탈장이나 사지 기형 등의 기형을 동반하고 지능 장애가 심하며 언어발달도 많은 장애를 초래한다. 최근의 보고들에 따르면 증상이 가벼운 타입도 있는 것으로 알려져 있다. 증상이 가벼운 경우는 혼자서 생활이 가능하고 생식 능력도 가질 수 있다. 이 두가지를 구분하기 위해 심한 경우는 ‘전형적(classical)’인 타입으로 분류하며 증상이 가벼운 경우는 ‘경한(mild)’ 타입으로 분류한다. 이 질환은 생존 출생아 1 만명내지 10 만명 당 1명 정도의 발생빈도를 보인다.     진단 기준 이 질환은 임상적으로 지능장애, 왜소증, 사지 기형 및 특징적인 안면 소견 등이 진단에 도움이 된다. 사지 기형은 팔이 짧고 손이 작거나 심한 경우는 팔 전체가 없을 수도 있다.   안면부의 특징적인 모양은 소두증, 짧은 목, 목 뒤의 낮은 hairline, 앞쪽의 hairline은 앞이마까지 내려오기도 한다. 눈썹은 굽어져 있고 많아 그린 듯이 보인다. 눈은 대개 정상적인 위치를 보이나 눈꼬리가 처질 수도 있다. 속눈썹은 길며 굽어져 있어 마스카라를 칠한 듯 한 인상을 풍긴다. 위쪽 눈꺼풀의 안검하수(ptosis)가 흔하여 이를 극복하기 위해 머리를 윗쪽으로 치켜든 모양이 특징적으로 나타난다. 출생시에 콧잔등은 꺼져 있고 코는 위로 들려 있으나 나이가 들수록 콧잔등이 뚜렷해지고 들려진 정도는 덜하게 된다.    인중은 대개 길고 부드럽다. 입술은 얇아 특히 윗입술에는 활모양(Cupid’s bow)을 나타낸다. 입은 벌려진 모양으로 아래쪽으로 처진 모양을 나타낸다. 귀는 정상적으로 위치하나 때로는 뒤쪽으로 돌아가거나 낮게 위치할 수 있다. 일부의 연구를 보면 이 질환에서 진단적 가치가 있는 가장 전형적인 얼굴 모양으로는 특징적인 눈썹 모양, 길고 부드러운 인중, 얇은 입술 및 반달 모양의 입을 들 수 있다. 그밖에 잔털이 많다거나, 눈썹이 짙은 경우 등은 다른 질환들과 감별을 요한다.     병태생리 및 유전학적 배경 코넬리아 드 랑에 증후군의 병태생리는 아직 잘 알려져 있지 않다. 대부분의 경우는 돌발적으로 나타나는 경우로 새로운 형태의 상염색체 우성 형태의 돌연변이로 인하는 것으로 추정되고 있다.   가족적으로 이 질환이 나타나는 경우에 대한 몇몇 보고들이 있으며 이 경우는 부모 중 한 사람에게서 자식들에게 이 질환이 유전되고 자식들 중에는 질환에 해당하는 증상을 나타내는 경우와 그렇지 않은 경우가 있는 것으로 미루어 상염색체 우성 형태로 유전되는 것으로 추정되고 있다. 부모가 정상인 경우 자식들에게서 재발되는 경우는 극히 적어 상염색체 열성 유전으로 설명하기는 어려우며 부모 중 한 사람에게서 나타나는 생식세포의 모자이시즘(mosaicism)으로 인하는 것으로 추정되며 이런 경우를 감안하였을 때의 재발율은 1% 정도로 예측된다.   현재로서는 진단에 결정적인 도움을 주는 검사 방법이 없으므로 먼저 아이가 환자일 경우는 산전 초음파 등을 시행하여 cystic hygroma, 사지 기형, diaphragmatic hernia, 또는 심장기형 등 동반되는 기형 유무를 확인하는 방법이 최선이라 하겠다. 심한 micrognathia, 긴 인중, 작은 코 등의 특징적인 안면 모양은 임신 말기(약 32 주 이후)에 구별이 가능하다는 보고도 있다. 자궁내 성장 지연이 모든 환아에게서 나타난다 하더라도 임신 후기(third trimester) 이전에는 별로 차이를 보이지 않는다.   환자들에게 있어서 일관성 있는 염색체 이상은 보고된 바 없으며 단지 염색체 21번과 14번 간의 translocation, 3q26.3이나 17q23 등을 포함하는 translocation 등의 증례만 보고가 있을 뿐이다.     진단적 검사 현재 이용 가능한 생화학적 검사, 염색체 검사 또는 유전자 검사 등 어떤 검사로도 이 질환을 확진할 수 있는 검사 방법은 없다. 따라서 진단은 성장 지연 및 발달 지연, 동반되는 사지의 기형이나 특징적인 얼굴 모양 등으로만 진단할 수밖에 없다. 환자들에게서 잘 나타나는 임상적 소견이나 기형은 <Table 1>에서 보는 바와 같다. 또한 특징적인 얼굴 모양은 <Fig. 1>과 같다.     감별진단 감별진단 해야 할 질환으로는 Fryns 증후군으로 이 질환은 우락부락한 얼굴 모양, 구개열, 횡격막 탈장 및 사지 말단 기형 등을 특징으로 한다. 그러나 Fryns 증후군의 경우는 임신 중에 양수 과다, premature labor 등이 흔하며 출생 체중, 두위, 몸무게 등의 신체 지수는 임신 기간에 적절한 경우가 대부분이다. 산전에 알코올에 지나치게 노출이 된 경우, 즉 태아 알코올 증후군의 임상 증상도 코넬리아 드 랑에 증후군과 유사하게 나타나는 경우도 있어 감별을 요한다.   염색체 3번의 장완의 부분적인 중복(partial duplication)의 경우도 유사한 증세를 보인다. 이들 환아에서는 출생 체중이나 키는 정상이라도 지능장애나 심한 성장 장애가 잘 나타난다. 얼굴의 모양도 코넬리아 드 랑에 증후군의 경우와 유사한 모양을 보인다. 자세한 가족력 및 임신중의 경과, 출생 체중 등이 진단에 많은 참고가 되며 염색체 검사, 안과적 검사 및 경험이 많은 임상유전 전문의에 의한 평가 등이 다른 질환들과 감별하는데 중요한 요소가 된다.     임상 증상 및 치료 1. 성장 및 영양 대부분의 환아들은 출생 체중이 작으며 이는 임신 후기에 초음파 등으로 발견이 가능하다. 그러나 출생 체중이 정상인 환아들에 대한 보고도 많이 있으며 키, 몸무게, 두위 등은 거의 3 percentile 미만이나 증상이 경한 경우는 성장지연이 덜하다. 대단위 임상 연구 결과를 보면 이들 환자의 평균 출생 체중은 2.27 kg이며 환자의 2/3 정도가 출생 체중이 5 percentile 미만이다.    출생시의 신장은 편차가 많으나 2세까지는 모든 환아가 신장이 5 percentile 미만에 속하게 된다. 성장점(growth spurt)의 시기는 정상아들과 같은 시기(남아는 15세, 여아는 13 세)에 발달되나 성장의 정도는 정상아에 비해 훨씬 못 미치게 된다.   수유 및 영양은 환아들에게 또 다른 중요한 문제이다. 이들 환아는 출생 후부터 수유 장애가 심하여 nasogastric tube feeding을 요하는 경우가 많으며 심한 경우는 gastrostomy를 하기도 한다. 환아들에서 심한 위식도 역류(gastroesophageal refux)를 비롯하여 구강 근육 움직임의 부조화 및 저작 곤란(difficulty in chewing)도 수유장애와 성장장애의 한 원인이다.   치료 측면에서는 수유가 곤란한 경우 nasogastric tube를 통하여 적절한 calory를 공급하는 것이 중요하며 위식도 역류가 심한 경우는 gastrostomy tube의 삽입까지도 고려하여야 한다.   2. 행동 발달 환아들에서는 평균 IQ가 전형적인 환자의 경우 30~60 정도이며 증상이 가벼운 경우는 100에 이르기도 한다. 환아들은 행동 발달에 있어 언어발달이 특히 미숙하여 환아들에게서 언어발달이 없다는 보고가 많으며 그밖에도 hyperactive하고, 과격하며, 수면 장애를 흔히 보인다. 행동장애는 자폐증과 유사한 양상을 보이고 지능장애의 정도에 비례한다. 여러 보고에서 나타난 또 다른 특징 중의 하나로는 환아들이 낮은 톤의 으르렁 거리는 듯한 울음소리를 들 수 있다.   대부분의 환아들은 궁극적으로는 보행이 가능하나 증상이 경한 경우는 앉기는 1세, 걷기는 2 세경에 이루어 진다. 증상이 심한 경우는 앉기는 2 세 이후, 걷기는 3 세 이후에나 가능하다. 따라서 이들 환아들은 발달 평가를 통하여 환아들에게 언어치료, 특수 교육, 중이의 감염 여부 확인 등이 필요하다.   3. 청력 및 시력 환아들의 90% 이상이 정도의 차이는 있을지라도 청력이상을 동반하게 된다. 대부분이 sensorineural type이며 양측성으로 오게 된다. 또한 중이염이나 기타 만성 염증이 동반이 잘되며 외이도가 매우 좁아 진단이 어려울 수도 있다. 중이염은 소아기 이후에는 많은 문제가 되지는 않는다. 조기진단을 통하여 보청기를 조기에 착용하는 경우 더 잘 적응할 수 있다.   Upper eyelid의 ptosis는 환아들에게서 흔한 증상 중의 하나로 이는 외형상의 문제뿐만 아니라 visual axis의 장애까지 초래 할 수도 있다. 안검하수로 인해 환아들은 흔히 머리를 윗쪽으로 쳐들게 되며 이는 특징적인 증상의 하나이다. 환아의 60% 정도에서는 근시가 나타나며 이는 조기에 교정해 주어야 적응이 가능하고 nasolacrimal duct obstruction 여부 등도 확인이 필요하다.   4. 심장기형 선천성 심장기형은 전형적인 타입의 환자의 경우 20~25%에서 동반되나 증상이 가벼운 환자의 경우는 드물다. 가장 흔한 이상으로는 pulmonary valve의 협착으로 심실중격결손과 동반될 수도 있다. 그밖에도 TOF, COA, ASD 및 hypoplastic left heart 등도 나타날 수 있다. 아주 심한 형태의 심장 기형은 횡격막 탈장이나 사지기형이 있는 경우에 더 잘 나타난다. 복잡 기형이 있는 경우는 성장장애가 더욱 심하며 조기 사망의 원인이 된다. 따라서 모든 환아들은 신생아기에 심초음파나 심전도 등을 통하여 선천성 심장 기형 여부를 확인하여야 한다.   5. 비뇨생식계 코넬리아 드 랑에 증후군 환아들에서 가장 흔하게 발견되는 비뇨기계 이상은 horseshoe kidney 이다. 잠복고환(cryptorchidism)은 남자 환아들에게서 아주 흔하게 발견되며 hypospadia나 hypoplastic scrotum과 동반되기도 한다. 여아에게서 흔한 생식기 이상은 bicornuate uterus이다. 소아기에 있어서 배꼽이나 젖꼭지는 지나치게 hypoplastic한 특징이 있으며 사춘기 및 이차성징은 정상적인 시기에 발달이 된다. 증상이 가벼운 환자들은 생식능력이 있으며 자식들에게 유전될 수 있다.     결 론 결론적으로 코넬리아 드 랑에 증후군은 특정한 진단 방법도 확립된 것이 없고 단지 특징적인 안면 모양 및 기타 임상 증상을 근거로 진단할 수밖에 없는 선천성 기형 증후군의 하나이다. 그러나 중요한 것은 환자를 보는 의사가 주의를 기울이고 그 질환에 대해서 관심이 없다면 그 만큼 제대로 진단하기는 힘든 질환이라 할 수 있다. 따라서 정확한 진단을 위해서는 기형 증후군에 대한 많은 관심과 경험이 필요할 것으로 생각된다.    [출처 : DiaTreat Vol.3 No.3]