[파트3] EGFR 변이 NSCLC 치료의 또 다른 미래, '신약'

'JNJ-61186372'·'레이저티닙'·'U3-1402', 기대주

EGFR 변이 NSCLC 치료가 진전을 거듭하고 있다. 3세대 TKI 등장으로 경과 향상을 이뤘고, 나아가 병합요법 연구를 통해 내성에도 대비 중인 것으로 나타났다. 여기에 신약도 힘을 보탤 예정이다. 'MET', ‘T790M’, 'HER3' 등을 표적으로 한 후보물질들은 기존 내성 또는 새 변수에 대한 또 다른 해결책을 제시할 전망이다.  

◇ 'JNJ-61186372', EGFR 1·2차변이에 가능성..'레이저티닙' T790M의 또 다른 대안

미국 예일의대 Katerina A. Politi 교수는 EGFR 변이 억제로 발생하는 내성의 대다수가 아직 밝혀지지 않았다고 설명했다. 현재까지 ‘T790M’, 'MET 또는 HER2 유전자증폭' 등이 보고됐다고 안내했다.

이런 내성 해결을 목표로 삼은 유망주는 JNJ-61186372(개발사:얀센∙Genmab)다. EGFR과 cMET을 표적으로 하는 이중특이성항체다.

ASCO 2019에선 1상 임상시험(NCT02609776) 진행상황을 확인할 수 있었다. 연구는 환자 345명 모집을 계획하고 있다. Part1에선 앞선 치료로 효능을 보지 못한 진행∙전이성 NSCLC 환자들을 대상으로 최적 용량이 평가 중이다.

Part2에선 EGFR 변이 동반군을 대상으로 효능이 측정되고 있다. 참여자들은 보유한 변이와 TKI 치료경험 유무에 따라 4개 코호트로 나눠졌다. 연구진은 참여자들에게 JNJ-61186372를 투여하며 경과를 지켜보고 있다.

JNJ-61186372는 일부 임상적 유효성도 보였다. EGFR 1·2차변이를 동반한 108명을 대상으로 반응률 30%를 기록했다. 모든 반응은 부분반응(PR)이었다.

3세대 TKI 치료경험군 58명에 대해서도 가능성을 제시했다. 이들은 앞서 평균 2.5개의 치료를 경험한 것으로 조사됐다. 8명은 C797S를 가지고 있었다. C797S는 오시머티닙 경험군에서 관찰되는 내성이다. 3명은 MET증폭을 보유하고 있었다. JNJ-61186372는 이 그룹에서 PR 28%라는 성적을 거뒀다.

약물의 내약성은 양호했다.

이와 함께 얀센은 JNJ-61186372와 레이저티닙(Lazertinib) 콤보 효능도 평가할 예정이다. 일본의 NSCLC 환자들을 대상으로 한 1상을 최근 개시했다. 2021년께 완료를 계획하고 있다.

레이저티닙은 유한양행이 얀센에 기술수출한 3세대 TKI다. T790M 동반 NSCLC를 치료하는 임상단계 후보물질이다. 최근에는 환자 127명을 대상으로 한 1/2상 결과가 The Lancet Oncology에 게재됐다.

이에 따르면, 레이저티닙은 T790M 양성군에서 객관적반응률(ORR) 57%를 기록했다. 이런 반응률은 120mg 이상 용량 투여군에서 60%였다. 완전 관해에 이른 환자는 3명으로 확인됐다. 

또 무진행생존기간(PFS) 중앙값은 T790M 양성군에서 9.7개월로 조사됐다. 120mg 이상 용량 투여군에서는 12.3개월까지 늘어났다. 

빈번히 발생한 이상사례는 발진(여드름 포함), 가려움증 등이었다. 3등급 이상 이상사례 발생률은 16%로 집계됐다. 약물 투여와 관련된 3등급 이상 이상반응은 3% 수준이었다.

유한양행은 현재 한국에서 2상 임상시험을 진행 중이다. 향후 미국에서도 1상을 개시할 예정이다.

◇ U3-1402, 3세대 TKI 후속 대응 목표로 개발 중

U3-1402(개발사:다이이찌산쿄)는 EGFR NSCLC에서 나타난 HER3를 표적으로 한 후보물질이다. 항 HER3항체에 회전효소 I 저해제(topoisomerase I inhibitor)가 붙은 항체약물접합체(ADC)다. 최근 세계폐암학회(WCLC 2019)에선 1상의 업데이트 결과가 발표됐다.

연구에는 전이성 EGFR NSCLC 환자 30명이 참여하고 있다. 이들은 앞서 오시머티닙 등 TKI 치료를 경험했다. 연구진은 이들에게 U3-1402를 투여하며 경과를 지켜봤다.

평균 4.5개월 추적관찰 결과, 평가 가능한 대상은 모두 26명이었다. 이들 가운데 6명은 PR을 보였다. 종양이 줄어든 환자는 모두 22명으로 집계됐다. 반응은 CNS 전이와 무관하게 나타났다.

이와 함께 내약성에선 큰 문제를 동반하지 않았다. 제약사측은 향후 연구 참여자를 100명 이상으로 확대할 계획이다.

연구를 주도한 미국 메모리얼 슬로안 케터링 암센터 Helena Yu 박사는 “U3-1402는 더 이상 TKI로 효과를 보지 못한 환자군을 대상으로 PR이라는 경과를 가져왔다”며 “이는 HER3 표적 치료가 효과적일 수 있다는 사실을 보여준다”고 평가했다.