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제약/유통


정밀의료약물, BRCA 변이 주요 여성암 경과 어떻게 변화시켰나

'올라파립' 임상 참여 연구자들, 포인트 진단
임석아 교수 "OlympiAD서 TNBC 대상 항암화학요법보다 우월한 효과"
김병기 교수 "SOLO-1, 난소암 완치 이끄는 첫 연구될 것"

정밀의료 기반 의약품이 미충족의료 분야에서 해법을 제시했다. 폴리 중합효소(PARP)억제제는 BRCA 변이 동반 유방암 및 난소암 치료에서 뚜렷한 발자국을 남기며 회자됐다. 특히 난소암에선 완치를 바라보는 임상성적을 기록 중인 것으로 확인됐다. 5년 시점에서도 약효가 유지될지 귀추가 주목된다. 


한국아스트라제네카는 4일 서울 웨스틴조선호텔에서 미디어세션을 개최했다.


행사에서 강의을 진행한 서울의대 임석아 교수는 BRCA 변이와 유방암, 그리고 치료에 관해 소개했다.


BRCA(Breast Cancer gene) 유전자는 종양억제 단백질 생성에 관여한다. 손상된 DNA 복구 등도 돕는다.


임 교수는 “BRCA에 변이가 발생한 여성은 유방암 및 난소암 발병률이 상당히 증가한다“BRCA1 변이 보유 여성의 65%, BRCA2 변이 보유 여성의 45%가 유방암에 걸리는 것으로 조사됐다고 설명했다.


이어 그는 “BRCA 변이는 상대적은 젊은 유방암 환자에서 많이 관찰된다“BRCA1 변이의 경우 삼중음성 유방암(TNBC)에서 자주 진단된다고 부연했다.


유방암은 크게 호르몬, HER2 수용체 발현여부에 따라 치료방향이 결정된다. 호르몬양성(ER/PR+)HER2- 유방암은 내분비요법을 기반으로 CDK4/6억제제라는 대안이 있다. HER2+유방암에 대해서는 표적치료제가 생존기간을 연장시켰다. 하지만 TNBC는 항암화학요법 외 특별한 해법이 없었다.


임 교수는 올라파립(제품명:린파자, 제약사:아스트라제네카)은 생식세포계열 BRCA(gBRCA) 변이 동반 전이성 유방암 치료에 허가됐다TNBC 등에서 중요한 치료옵션으로 볼 수 있다고 소개했다.


올라파립은 PARP 억제제다. BRCA 변이 등 손상된 세포의 사멸을 유도한다. 국내에선 최근 유방암 외 BRCA 변이 동반 난소암 치료에 허가됐다.


유방암 치료효능은 OlympiAD 연구(3상∙무작위배정∙개방형)에서 확인됐다. 임 교수는 OlympiAD의 책임연구자였다. 연구에는 gBRCA HER2- 유방암환자 302명이 참여했다. 이들은 앞서 평균 2차례 이하의 항암화학요법을 경험했다. 연구진은 205명에게 올라파립을 투여하고, 나머지에게 임상의 선택약제(TPC, 항암화학요법)을 투여하며 경과를 관찰했다. 1차평가변수는 무진행생존기간(PFS), 2차평가변수는 전체생존기간(OS) 및 객관적반응률(ORR) 등이었다.


그 결과, PFS 중앙값은 올라파립군 7개월, 대조군 4.2개월이었다. 올라파립이 대조약 대비 질환진행 및 사망위험을 42% 감소시킨 것으로 해석된다. ORR은 올라파립군 59.9%, 대조군 28.8%였다.


OS 중앙값은 올라파립군 19.3개월, 대조군 17.1개월이었다[위험비(HR): 0.90, 95% CI 0.66–1.23; P=0.513]. 하위분석에선 올라파립 초치료군에서 우수한 생존율이 보고됐다. OS 중앙값은 올라파립군 22.6개월, 대조군 14.7개월로 위험비 0.51을 기록했다. 이상사례는 대부분 경증이었고, 용량 등을 통해 조절 가능했다.


임 교수는 올라파립은 연구에서 HER2- 및 삼중음성 전이성 유방암을 대상으로 항암화학요법보다 우월한 효과를 보였다이런 맞춤치료 효과를 고려, 국내 BRCA 검사 급여 인정 범위가 보다 넓어질 필요가 있다고 당부했다.


그러면서 국내에선 2012 BRCA 검사에 대해 급여가 인정됐지만 여전히 좁은 범위를 유지하고 있다학회에선 미국 종합암네트워크(NCCN) 가이드라인 등을 참고로 급여 범위 확대에 노력하고 있다고 밝혔다.


이어진 발표에서 성균관의대 김병기 교수는 BRCA 변이와 난소암, 그리고 치료에 대해 강의했다.


김 교수는 난소의 상피는 배란시 파열-복원 과정을 반복한다이 과정에서 유전자 변이가 일어나고, 난소암 발병을 초래하는 것으로 알려져 있다고 설명했다.


이어 그는 전체 난소암의 10%는 유전적 요인으로 발생한다“BRCA1 변이는 유전성 난소암을 초래하는 가장 큰 원인이라고 지목했다.


일반인이 일생동안 난소암에 걸릴 위험은 약 1% . BRCA1 변이가 있으면 이런 확률은 45%로 상승하고, BRCA2 변이 보유 시 21% 수준으로 올라간다.


난소암 환자의 70% 3, 4기 단계에서 발견된다. 이런 진행성 난소암에 대해선 미충족의료가 컸다. 항암화학요법은 PFS 10~18개월의 성적을 남겼다. 환자 10명 중 7명은 1차치료 후 3년내 재발을 경험하는 것으로 조사됐다. 한 번 재발하면 거의 사망에 이르는 실정이라고 김 교수는 안내했다. 5년 생존율은 38% 수준이다.


김 교수는 난소암은 어떻게든 1차에서 치료를 끝낼 수 있는 옵션이 필요했다이런 의미에서 시작된 임상시험이 SOLO-1이었고, 개인적으론 연구저자로 참여할 기회가 있었다고 말했다.


SOLO-1(3∙무작위배정∙이중맹검∙위약대조)에선 올라파립의 유지요법이 평가됐다. 연구에는 BRCA 변이 동반 진행성 난소암 환자 391명이 참여했다. 이들은 새로 진단 받은 환자들이었다. 연구진은 260명에게 올라파립을 투여하고 나머지에게 위약을 투여하면 경과를 지켜봤다. PFS OS는 각각 1, 2차 평가변수로 측정됐다.


연구결과, PFS 중앙값은 위약군 13.8개월이었다. 올라파립군은 아직 중앙값에 도달하지 않았다. 올라파립이 질병진행 및 사망위험을 70% 줄인 결과로 풀이된다. 3년 시점 PFS 비율은 올라파립군 60%, 위약군 27%였다. 4년 시점에서 이런 비율은 두 그룹에서 각각 53%, 11%로 집계됐다. 특히 생존율의 대리지표격인 PFS2(2차 진행 및 사망)에서도 올라파립군은 중앙값에 도달하지 않은 것으로 나타났다.


올라파립의 이상사례는 1, 2등급 수준이었다.


김 교수는 연구에서 올라파립군은 2년간 약 복용 후 투여를 중단했지만, 효과가 유지된 것으로 확인됐다이런 효과가 지속된다면 일부는 완치에 이를 전망이라고 분석했다.


그러면서 “4년 시점 PFS는 올라파립군에서 53%였다이 환자들에게 완치 기회가 있을 것이라고 내다봤다.


마지막으로 그동안 난소암의 재발을 늦추는 연구는 많았지만, 완치를 이끌어낸 임상시험은 거의 없었다“SOLO-1은 앞선 연구와는 차원이 다르고, 아마도 난소암 완치로 옮겨가는 첫 연구가 되지 않을까 생각한다고 밝혔다.

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