[상] 치매치료 신약후보물질, 어떤 근거로 부활했나

바이오젠, 'Aducanumab' 3상 결과 공개..고용량, 2개 연구서 상반된 성적 기록

알츠하이머치매 치료후보물질 ‘Aducanumab’이 부활할 수 있었던 근거가 공개됐다. Aducanumab 고용량은 2개 임상시험 중 한 개에서 가능성을 보인 것으로 나타났다. 이상사례 측면에선 뇌부종이 주의를 요구했다. 이런 결과를 두고 의견은 분분하다. 약효에 대한 여전한 의문과 치매치료신약 탄생의 기대가 공존하고 있다. 상편에선 Aducanumab의 임상결과를 짚어보고, 하편에선 주요 포인트 및 평가를 살펴본다.

바이오젠은 6일(한국시간) 미국 샌디에이고에서 열린 알츠하이머질환 임상시험 컨퍼런스(CTAD)에서 Aducanumab의 3상(EMERGE∙ENGAGE) 결과를 소개했다.

Aducanumab은 아밀로이드 베타(Aβ)를 표적으로 하는 단일클론항체 약물이다. 바이오젠은 지난 3월 EMERGE 및 ENGAGE 연구를 모두 중단한다고 밝혔다. 1차유효성 평가변수를 만족하지 못할 것이란 판단 하에 내린 결정이다. 이런 판단은 2018년 12월 도출된 데이터를 기반으로 이뤄졌다. 그러나 제약사측은 올해 10월 깜짝 발표를 했다. 성숙된 데이터에서 Aducanumab의 가능성을 발견했다는 내용이었다. 2020년초 허가신청까지 노리고 있다고 안내했다.  

이번 CTAD에선 EMERGE 및 ENGAGE 연구 최종데이터를 공유했다. 이에 따르면, EMERGE와 ENGAGE는 3상∙위약대조∙무작위배정∙다국가∙다기관 등 동일한 구성으로 진행됐다.

두 연구에는 알츠하이머로 경증인지장애(MCI) 증상을 보인 환자 1638명과 1647명이 각각 참여했다. 전체 참여자의 약 70%는 ‘APOE ε4(알츠하이머 위험인자)’ 유전자를 보유한 것으로 확인됐다. Aducanumab 저용량 및 고용량의 효능은 위약과 비교분석됐다. 연구기간은 18개월이었다. 1차유효성평가변수는 ‘치매임상평가척도박스총점(CDR-SB)’으로 측정된 인지력 저하 정도였다. 2차평가변수는 ‘간이정신상태검사(MMSE)’, ‘알츠하이머병 평가척도(ADAS-cog)’, 그리고 ‘ADCS-ADL-MCI[ADCS-ADL(알츠하이머 환자 일상생활 평가) 중 MCI 환자를 위한 18개항목평가]’등을 통해 분석됐다. 진행과정에서 세부적인 계획은 여러 차례 변경됐다. 최종적으로 4번째 임상시험 변경계획서(Protocol Amendment; PV4)가 2017년 3월 제출됐다.

먼저 EMERGE에서 543명은 Aducanumab 저용량, 547명은 고용량을 투여 받았다. 나머지는 위약군에 배정됐다. 78주 시점, 1차유효성평가변수에서 인지력 저하 속도는 저용량군이 위약군 대비 15% 느렸다. 고용량군은 위약군에 견줘 22% 덜했다. 

Aducanumab은 2차 평가변수에서도 대부분 긍정적 결과를 얻었다. 특히 고용량은 ADAS-cog 13과 ADCS-ADL-MCI 평가에서 인지력 예방효과가 두드러지게 나타났다.

이에 반해 ENGAGE는 다른 결론을 맺었다. 연구에서 참여자들은 EMERGE와 비슷한 비율로 Aducanumab 저용량군(547명), 고용량군(555명), 위약군(545명)에 배정됐다.

78주 시점, 1차평가변수에서 인지력 저하 속도는 Aducanumab 저용량군이 위약군 대비 12% 느렸다. 그러나 고용량군은 위약군에 견줘 오히려 2% 빨랐다. Aducanumab 저용량 및 고용량은 2차평가변수에서도 통계적으로 유의한 결과를 낳지 못했다.

이와 함께 두 개 연구에서 Aducanumab 투여군은 위약군에 견줘 Aβ 축적이 덜하다는 사실이 확인됐다. 또 다른 알츠하이머 질환 관련 단백질인 'tau' 축적 역시 Aducanumab 투여군에서 보다 적었다.

안전성 측면에선 뇌부종(ARIA-E) 발생률에 관심이 쏠렸다. EMERGE에선 저용량군 26.1%, 고용량군 34.4%로 집계됐다. ENGAGE에선 차례대로 25.6%, 35.7% 보고됐다. 두 개 연구에서 위약군의 뇌부종 발생률은 각각 2.2%, 3% 수준에 그쳤다.

바이오마커를 기준으로 살펴보면, APOE ε4 보유군에서 뇌부종 발생이 잦았다. EMERGE의 저용량 투여군에서 뇌부종 발생률은 APOE ε4 양성그룹 29.8%, 음성그룹 18.1%였다. 고용량 투여군에선 이 같은 발생률이 양성그룹 42.5%, 음성그룹 17.9%로 조사됐다. ENGAGE에서도 비슷한 양상은 관찰됐다.

제약사측은 “Aducanumab 고용량은 EMERGE 연구에서 1∙2차평가변수를 통해 인지력 감소 예방효과를 보였다”며 “ENGAGE에선 임상적 유효성을 보이진 못했지만, 하위그룹 사후분석 결과는 EMERGE의 결론을 뒷받침했다”고 평가했다.

이어 "Aducanumab은 Aβ 등에 대해서도 영향을 미쳤다"며 "현재 Aducanumab 임상 참여자를 대상으로 한 재투여 연구의 세부사항을 마무리 짓고 있다"고 밝혔다.  

바이오젠은 Aducanumab 개발에 에자이와 협력하고 있다.