“Ref-1 단백질, 동맥경화 발생 억제”

국내 연구팀. 신생혈관 생성억제 규명…서큐레이션 게재

산화 환원 조절단백질로 새롭게 알려진 Ref-1이 동맥경화 발생을 억제하는데 탁월한 역할을 하는 것으로 밝혀졌다.

건국대학교 의학과 김보경 교수, 충남대학교 의학과 전병화 교수 및 호서대학교 본초응용과학과 이환명 교수 연구팀은 Ref-1 단백질이 동맥경화의 주요 원인인 비정상적 혈관 세포 증식 및 이동 억제에 기인하는 메카니즘을 규명했다고 최근 밝혔다.

동맥경화는 대표적인 혈관질환으로 혈관뿐만 아니라 심장, 뇌 및 신장 등에서 심각한 질병을 일으켜 발병 및 억제 기전에 대한 연구가 활발히 진행되고 있지만 아직까지 완전한 규명은 이루어지지 못한 상태였다.

연구팀은 우선 유전자도입기술을 통해 혈관 세포에서 Ref-1 단백질의 발현을 증가시키는 방법으로 이 단백질이 혈관손상 시 나타나는 신생혈관내막의 생성을 억제한다는 사실을 알아냈다.

이어 Ref-1 단백질이 혈관에서 활성산소종의 생성신호를 억제함으로써 동맥경화의 주요 원인인 비정상적 혈관 세포 증식 및 이동 억제에 기인하는 것을 확인했다.

연구팀은 동맥경화의 경우 다양한 생체인자에 의해 발생하나 그 중 혈소판 유래 성장인자의 자극, 혈관 세포의 흥분과 증식, 이에 따른 이동이 중요한 과정으로 작용한다고 설명했다.

그러나 혈소판 유래 성장인자에 의한 혈관세포의 활성화 기전은 불분명 하다는 것.

이에 연구팀은 혈소판 유래 성장인자에 의해 활성화된 Syk라는 효소가 혈소판 유래 성장인자 수용체를 다시 자극하여야만 이 수용체의 완전한 활성을 얻을 수 있다는 것을 밝혔다.

아울러 Syk의 활성에는 혈소판 유래 성장인자 수용체에 의해 직접 자극되는 방법과 활성산소종에 의존해 간접적으로 활성화하는 방법이 공존함을 규명했다.

연구팀은 “이번 연구 결과가 사람에게 성공적으로 적용되어 사람 동맥경화의 발생억제, 재협착의 예방과 치료에 기여할 수 있기를 기대한다”고 말했다.

한편, 이번 연구는 교육과학기술부와 한국과학재단이 지원하는 기초의과학연구센터(MRC) 사업 및 한국학술진흥재단의 연구중심대학육성사업의 일환으로 수행됐으며, 연구 결과는 순환기 분야 대표저널인 서큐레이션 리서치(Circulation Research) 1월 30일 자에 게재됐다.

<용어>
△Apurinic/apyrimidinic endonuclease-1/redox factor-1(Ref-1)
=Ref-1은 산화적 자극에 의해 발생하는 DNA 재생에 관여하는 단백질로 AP-1, NFκB, p53, Egr-1, c-myc 등과 결합하여 세포의 성장, 분화, 사명 등에 관여한다.

Ref-1은 활성산소종을 생산하는 효소인 NADPH oxidase 활성의 보효소인 Rac1을 억제하는 것이 알려져 있다.

△신생혈관내막(Neointima)
=동맥경화 발생시에 나타나는 대표적인 혈관의 구조의 변화이다. 내막, 중막, 외막 등 3개 층의 막으로 이뤄진 혈관에서 내막이 외부의 여러 자극에 의해 기능을 잃게 되면 중막의 혈관평활근이 증식하게 된다.

증식된 중막의 평활근은 내막 쪽으로 이동하여 새로운 내막을 형성하는데 이것이 신생혈관내막이다.
발전된 신생혈관내막은 혈관의 내강을 막아 혈류를 방해하거나 파괴될 때 그 파편에 의해 심장 등에서 작은 혈관을 막는 치명적 병인이 되기도 한다.

△혈소판유래 성장인자(Platelet-derived growth factor, PDGF)
=혈소판에서 유래되는 성장인자로 최초 규명된 PDGF는 생체에서 다양한 기능을 담당한다.
PDGF는 PDGF수용체와 결합한 후 세포내로 자신의 정보를 전달하는데 여기에 반응하는 것으로 Src, 활성산소종, 단백질인산화효소 등이 있다. PDGF는 다양한 세포의 증식, 분화, 사멸 등에 깊이 관여한다.

△활성산소종(Reactive oxygen species, ROS)
=안정하지 못한 산소유래물질의 총칭으로 수퍼옥사이드(O2-) 및 과산화수소수 (H2O2) 등이 대표적이다.
활성산소종의 과잉 발생은 세포내외에서 다양한 기능을 하게 되는데 백혈구가 외부 물질을 파괴할 때도 활성산소종을 분비한다. 또한 세포내에서 분비된 활성산소종은 유전자나 단백질 등의 손상을 발생하는데 이는 여러 질병의 원인이 되거나 세포외 정보를 전달하는 매개체가 되기도 한다.

활성산소종은 생체에서 효소적 또는 비효소적 방법으로 생성되는데 본 연구의 대상인 Ref-1는 활성산소종 생성효소 NADPH oxidase를 억제한다. 생성된 활성산소종은 세포내 여러 경로를 통해 빠르게 제거된다.

△유전자도입기술
=세포나 조직에 원하는 유전인자를 발현시키기 위한 기술로서 현재 알려진 유전자 도입기술은 크게 바이러스성과 비바이러스성 벡터이용법 등의 2가지로 분류되고 있다.

대표적인 비바이러스 벡터이용법은 이중막지방체와 유전인자의 복합체를 세포 표면에 결합시켜 유전인자를 세포내로 도입하는 방법이다. 바이러스벡터를 이용한 유전자도입기술은 재조합바이러스벡터에 원하는 유전자를 삽입해 발현시키는 방법으로 유전자도입 발현율이 비바이러스성 벡터를 이용하는 방법보다 높은 게 특징이다.
유전자 기능연구에 사용하는 재조합바이러스는 세포 감염된 후 증식은 되지 않도록 만들어진 벡터를 사용하고 있다.

△Spleen tyrosine kinase(Syk)
=세포외부의 여러 자극에 반응하는 세포내 티로신 인산화효소(tyrosine kinase)의 일종으로 면역세포 등에 발현하고 있다. 세포의 다양한 기능에 관여한다.