[내분비내과] 당뇨, 비만과 대사성 증후군

	김 성 래 가톨릭대 의대 성가병원 내분비내과 Sung-Rae Kim, M.D. Division of Endocrinology and Metabolism,         Dept of Internal Medicine, Holy Family Hospital, The Catholic University of Korea College of Medicine
대사증후군 비만한 사람은 내당능의 이상이 없어도 인슐린에 대한 저항성을 보여, 췌장 β세포에서 과잉의 인슐린이 분비되어 고인슐린혈증이 생긴다. 이 고인슐린혈증이 고혈압, 이상지질혈증, 죽상경화증 등의 악화를 일으키는 것으로 알려져 있으며 1988년에 Reaven은 관동맥질환을 일으키기 쉬운 일련의 요인, 즉 인슐린에 의한 조직에서의 당섭취량의 감소, 내당능 이상, 고인슐린혈증, 고VLDL혈증, 저HDL혈증, 고혈압 등이 같은 사람에서 나타나기 쉽다는 점에서 X 증후군이라는 개념을 제창하였다. 이 인슐린저항성의 정도는 개개인의 유전요인에 의해 결정될 가능성이 높지만, 비만이나 신체활동의 환경적 요인의 영향도 크다.          Framingham Heart Study에서도 관상동맥질환의 위험인자들인 고혈압, 이상지질혈증, 당대사이상 등은 각 요소가 죽상경화 발생의 독립적인 위험인자로 작용함과 동시에, 여러인자들과 함께 나타나는 특징이 있었는데, 이를 인슐린저항성 증후군, 혹은 대사증후군 등으로 불러왔다. 대사증후군의 발생기전은 아직 정확히 밝혀지지 않았으나 인슐린저항성이 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 1998년 WHO에서 대사증후군의 단일화된 진단 기준을 제시하였는데, 제2형 당뇨병이나 내당능장애, 혹은 인슐린저항성을 가진 환자가 다음의 요소들 중 2개 이상을 가지고 있으면 대사증후군으로 정의했다.   ① 고혈압 : 혈압 > 160/90 mmHg, 혹은 항고혈압 약제 복용 ② 이상지질혈증 : 혈중 중성지방치 ≥ 1.7 mmol/L, 혹은 HDL-cholesterol < 0.9 mmol/L (남), < 1.0 mmol/L (여)     ③ 비만 : BMI ≥ 30 kg/m2 혹은 허리-엉덩이 둘레비 > 0.9 (남), > 0.85 (여)     ④ 미세단백뇨 : 요알부민 배출 속도 ≥ 20 μg/min   2000년 새로 개정된 제3차 콜레스테롤 관리지침(NCEP-ATP III)에서는 처음으로 대사증후군의 임상가이드라인을 제시하였다. 이전 WHO기준과는 달리 새로운 임상가이드라인에서는 1) 허리둘레를 복부비만의 진단기준으로 포함시켰고, 2) 각 위험인자의 이상 분별점(cut-off value)을 이전보다 낮추었으며, 3) 임상에서 쉽게 측정할 수 있도록 만들었다는  특징이 있다(Table 1). 3항목 이상일때 대사증후군으로 정의한다.내장지방조직은 catecholamine에 의한 지방분해(lipolysis)에 더욱 민감하고 인슐린의 지방분해억제 효과에는 덜 민감하다.   제2형 당뇨병에서는 탄수화물과 지질대사에 대한 인슐린의 작용에 장애가 있어 고혈당과 유리지방산 농도의 증가가 나타난다. 인슐린이 정상적으로 간에서 gluconeogenesis와 glycogenolysis를 억제하지 못하여 간에서 포도당의 분비가 증가하며, 그 결과 혈당이 상승한다. 이러한 이상은 주로 인슐린이 gluconeogenesis를 억제하지 못하여 발생한다.   인슐린의 주작용 중 하나는 지방조직 내에서 저장된 중성지방의 분해(lipolysis)를 억제하는 것이다. 유리지방산은 골격근과 간에서 포도당 대사를 방해하여 인슐린저항성(insulin resistance)에 관여한다. 지방분해(lipolysis)는 주로 인슐린에 의해 억제되며 기초분비량과 같이 낮은 농도에서도 정상적으로 억제작용을 나타낸다. 지방분해(lipolysis)는 catecholamine과 같은 counter-regulatory hormone에 의해 자극된다. 지방량이 증가하면 지방분해(lipolysis)도 증가한다.    내장지방조직은 catecholamine에 의한 지방분해(lipolysis)에 더욱 민감하고 인슐린의 지방분해억제 효과에는 덜 민감하다. 제2형 당뇨병에서는 탄수화물과 지질대사에 대한 인슐린의 작용에 장애가 있어 고혈당과 유리지방산 농도의 증가가 나타난다. 인슐린이 정상적으로 간에서 gluconeogenesis와 glycogenolysis를 억제하지 못하여 간에서 포도당의 분비가 증가하며, 그 결과 혈당이 상승한다. 이러한 이상은 주로 인슐린이 gluconeogenesis를 억제하지 못하여 발생한다. 골격근(말초에서 glucose를 소비하는 가장 중요한 장소)에서 인슐린에 대한 감수성이 저하되어 식후 고혈당이 발생하면 혈장 인슐린이 증가한다. 증가된 인슐린 때문에 GLUT4를 통한 포도당의 흡수가 정상적으로 자극을 받게 되어 혈당이 저하된다. 골격근에서의 이러한 이상은 glycogen 합성장애와 포도당 산화장애에 기인하는데 특히 glycogen 합성장애가 더 심하다. 이러한 장애로 제2형 당뇨병환자에서 식후혈당이 상승한다. 비만에서는 일반적으로 체지방이 증가하면 인슐린 감수성이 저하되고 특히 복부지방의 축적은 당불내성(glucose intolerance)과 관련이 있다. 그러나 비만은 인슐린저항성의 여러 원인 중 하나에 해당하며 심지어 고도 비만에서 제2형 당뇨병이 발생하지 않는 경우도 있다. 그러나 제2형 당뇨병이 발생된 환자에서는 비만과 인슐린저항성이 밀접한 상관관계가 있어 비만이 심할수록 인슐린저항성도 심해진다.   1. 복부비만과 대사증후군 미국 NIH에서는 Han 등이 20~59세의 네덜란드 상인들을 대상으로 시행한 단면연구 결과를 토대로 비만관련 대사이상의 발생이 “증가”하는 분별점을 남자 94 cm, 여자 80 cm로, “상당히 증가”하는 분별점을 남자 102 cm, 여자 88 cm로 제시하였다. WHO에서는 남자 94 cm, 여자 80 cm를 복부 비만의 기준으로 제시하였으나, 이 기준점 역시 백인들을 대상으로 한 연구결과에 근거한 수치이므로 우리나라를 포함한 아시아인들에게 적용하기에는 무리가 있다. WHO 서태평양지역 회의에서는 잠정적으로 남자 90 cm, 여자 80 cm를 아시아인을 위한 기준치로 제시하였다. 하지만 이 기준이 적절한지에 대한 타당도 연구 등이 아직 미비한 실정이다.   2. 비만과 당뇨병-내당능장애 미국의 통계에 의하면 경도의 비만증 환자에서 당뇨병의 발생위험도는 일반인의 2배이며, 중등도 비만에서는 5배, 심한 비만에서는 10배의 증가를 보여준다. 또한 인종에 따른 차이는 있지만 제2형 당뇨병환자의 대부분이 비만형이며 당뇨병의 진행과 함께 비비만형의 형태로 발전함을 알 수 있다. 이처럼 당뇨병의 발병에 중요한 역할을 하는 비만을 치료하는 것이 당뇨병의 예방과 치료에 중요한 역할을 함은 쉽게 알 수 있다. 이미 발병된 당뇨병 환자에서 체중감량이 췌장도세포를 정상으로 회복시키지는 못하지만 체중의 감소로 혈당조절에 도움이 되고 혈당강하제의 사용을 감소시킬 수는 있다.   비만이 제2형 당뇨병의 주요 위험인자임이 확인되고 있다. 체질량지수가 23인 경우에 비교하여 체질량지수가 35가 넘으면 당뇨병의 발생률이 40배에 달한다는 보고가 있다. 체지방량 이외에도 지방분포가 당뇨병의 발생에 연관이 있으며 중심성 비만에서 그 빈도가 높아진다. 피마인디언에서 비만의 유병률이 80%이면서 당뇨병의 발생이 40%에 달한다는 보고는 비만과 당뇨병의 밀접한 상관관계를 반영하고 있다. 그러나 실제로 체질량지수와 허리둘레길이가 높은 비만환자의 70∼80%가 당뇨병이 아니라는 것을 보면 비만을 단독으로 당뇨병을 발생시키는 인자로 보는 것은 충분치 않으며 유전적인 요인이나 인슐린저항성과 인슐린 분비와 같은 당뇨병의 유발인자가 상호 연관되어 작용할 것으로 생각되고 있다. 비만에서는 일반적으로 체지방이 증가하면 인슐린 감수성이 저하되고 특히 복부지방의 축적은 당불내성(glucose intolerance)과 관련이 있다. 그러나 비만은 인슐린저항성의 여러 원인 중 하나에 해당하며 심지어 고도 비만에서 제2형 당뇨병이 발생하지 않는 경우도 있다. 그러나 제2형 당뇨병이 발생된 환자에서는 비만과 인슐린저항성은 밀접한 상관관계가 있어 비만이 심할수록 인슐린저항성도 심해진다.     당뇨치료 약물이 체중에 주는 영향 1. Sulphonylurea Sulphonylurea는 제2형 당뇨병환자에서 1차약물로 널리 사용되어왔다. 이 약제는 혈당강하를 위하여 인슐린의 분비를 자극하기 때문에 인슐린의 농도가 증가한다. 이러한 약제들은 인슐린저항성을 개선시키는 효과가 있는데 이는 직접적으로 인슐린의 감수성을 개선시키는 기전이라기보다는 일반적으로 혈당이 감소되어 말초조직에서 당독성(glucotoxicity)이 개선되기 때문으로 생각하고 있다. 대개 식사전후 혈당이 30~50 mg/dl, HbA1C가 0.5~1.5%로 감소되며, 초치료 환자의 20%는 혈당이 잘 조절되고, 30% 정도는 어느 정도는 조절되지만 비만인 환자의 치료반응도는 낮은 것으로 알려져 있다. Sulphonylurea를 사용하는 많은 제2형 당뇨환자는 치료 후 3~6개월 동안 체중이 증가한다.   UKPDS(U.K. Prospective Diabetes Study)의 연구결과에 의하면 3~4 kg 정도 증가하는 것으로 보고 되었으며 주로 체지방 증가에 의한 것으로 설명하고 있다. 그러나, 체중증가 정도는 sulphonylurea의 사용량에 비례하지는 않는다. 원인요소로는   (1) 고인슐린혈증의 지방형성작용(lipog-enic effect) (2) 저혈당이 나타나는 동안 식욕이 증가되어 과잉 섭취하는 경향 (3) 약물치료를 받음으로 생기는 긴장완화 때문에 식사제한이 완화되어 발생하는 것으로 생각하고 있다.   2. Biguanide(Metformin) 이 약제는 당뇨치료 약물로 30년 동안 사용되어왔다. 처음 사용되었던 phenformin은 락산혈증(lactic acidosis)의 위험성이 상대적으로 높아 사용에 많은 제한점이 있었다. Metformin은 인슐린의 분비를 자극하는 것이 아니라 인슐린의 작용을 증가시키고, 간에서 당신생성(gluconeogenesis)을 감소시켜 포도당의 혈중유리를 감소시키는 작용으로 혈당을 강하시키며, 저혈당의 부작용은 거의 없다. Sulphonylurea와는 다르게 체중을 증가시키지는 않는다. 어떤 환자는 체중이 감소되는 경우도 있다.   UKPDS에서는 평균적으로 체중변화는 없는 것으로 보고하고 있다. 이 약제는 생활태도 변화나 식사요법을 잘 지키지 못하는 제2형 당뇨환자의 일차선택약으로 사용되고 있다. 이렇게 체중증가가 없는 것은 고인슐린혈증이나 저혈당을 유발하지 않기 때문이라고 생각하고 있다. Metformin은 특히 부작용으로 소화장애를 유발하는데 정도는 미약하여 오히려 식욕억제 효과로 이용할 수 있다.   3. Sulphonylurea와 biguanide의 병합  요법 이 방법은 체중증가와 관계없이 sulphonylurea와 metformin의 단독요법으로 치료가 되지 않는 경우에 흔히 사용하는 방법이다. 만일 sulphonylurea에 의한 체중증가가 있는 경우 metformin을 부가시키면 도움이 될 수 있다. 경구용 혈당강하제를 많이 사용하다보면 혈당이 정상적으로 조절되지 않아 인슐린을 사용해야 하는 시기가 있다. 이러한 경우 체중이 감소되는 경우가 있는데 이러한 체중감소는 당뇨병이 악화되어 인슐린결핍으로 인한 이화작용(catabolic effect)으로 나타나는 현상이므로 주의해야 한다.   4. α-glucosidase inhibitor(Acarbose, Voglibose) 이 약제는 탄수화물의 흡수를 방해하는 제제이다. 그러나, 만성적으로 사용하는 경우에 유의한 체중감소 효과는 없는 것으로 알려져 있고, 식사요법으로 체중감소후 체중증가를 막는 효과가 있는 것으로 연구되고 있다. 그러나 위장관계 부작용이 있어 체중증가 예방을 위하여 사용하는 것에 대해서는 많은 연구가 필요할 것으로 생각된다.   5. Thiazolidinediones(Rosiglitazone) 당뇨병 치료제로 새롭게 개발된 것으로 인슐린 감수성을 증가시키는 기전의 약제로 제2형 당뇨병환자의 치료는 물론 예방에 대해서도 연구 및 사용 중이다. 인슐린저항성을 개선하여 대사증후군을 개선시킬수 있는 약제이나 임상연구에서 오히려 체중증가(1.5 ~ 3.5 Kg)가 있는 경우가 보고되고 있다. 이것은 PPARγ의 활성화로 지방 전구세포의 증식과 분화가 촉진되어 지방형성 효과가 나타나는데, 최근의 연구 결과들은 전체 체중의 증가에도 불구하고 대사성 증후군과 관련이 있어 심혈관질환과 관련이 높은 복강내 지방은 감소하고, 대사성 증후군과 비교적 관련이 적은 피하지방이 증가하는 것으로 나타났다. 흥미롭게, 이러한 약제는 렙틴(leptin)의 농도를 감소시키는데, 이것은 전체적으로 인슐린의 감수성이 증가되어 인슐린의 농도가 감소되기 때문인 것으로 생각하고 있다.   6. Insulin 제2형 당뇨병환자는 인슐린저항성과 췌장의 β세포의 기능저하로 인한 절대적인 인슐린 부족현상으로 경구 혈당강하제로는 정상적인 혈당을 유지하기 곤란해져 30~ 50%는 인슐린 치료를 해야 한다. 인슐린을 사용하는 환자에서는 sulphonylurea제를 사용하는 것처럼 3~4 kg 정도의 체중증가가 있다.      비만과 고혈압  비만 및 과체중이 고혈압의 위험과 관련이 있다고 알려져 있음은 주지의 사실이다. 여러 동물실험에서도 고지방식이로 체중이 과도하게 증가되면 거의 대부분에서 혈압도 상승한다는 사실이 확인되어 있으며, 임상적 연구에서도 정상혈압이거나 고혈압인 비만환자에서 효과적인 체중의 감소는 강압효과가 있음이 확인되었다. 이는 섭취하는 염분의 영향을 배제하고도 나타났었다.   Framingham 심장 연구에서도 남성 고혈압환자에서는 약 78%, 여성 고혈압환자에서는 65%가 비만과 연관이 있다고 제시하고 있다. 또한 단순한 체질량지수(BMI)나 하체 비만(lower body obesity)보다도 중심형 비만(central obesity)에서 고혈압이 더 빈번하다는 점은 단순한 비만측정보다도 체지방 분포를 고려하는 점이 중요할 수 있다.   일반적으로 지방조직의 증가가 고혈압과 관련된다고 알려져 있지만 그 기전은 아직 완전히 이해되고 있지는 않다. 최근, 지방조직은 유리지방산(free fatty acid), 렙틴(leptin)을  다량 함유하고 있으며, 또한 안지오텐신 II의 전구물질인 안지오텐시노겐을 많이 포함하고 있다는 사실이 알려졌다. 즉, 고농도의 지방산은 교감신경 활성도(sympathetic activity)를 항진시키며, 또한 이러한 증가된 교감신경 활성도에 대한 혈관수축 반응도 증가시킨다는 사실이 확인되었다. 비만과 고혈압의 연계에는 렙틴(leptin)이 중요한 역할을 하리라고 보여진다. 렙틴은 주로 white adipocyte에서 생산되는 167-아미노산 펩티드로서 혈관에 교감신경 작용을 증가시켜 혈압을 증가시키게 된다. 이러한 급성효과는 동시에 내피에서 유래된 nitric oxide(NO)에 의해 경감된다. 장기간의 렙틴 자극으로 신장에서의 나트륨 재흡수증가가 일어나 혈압이 증가되는 기전을 갖게 된다. 또한 렙틴의 작용으로 뇌하수체에서 분비되어 강압효과를 나타내는 neuropeptide-Y(NPY)가 감소되어 혈압 상승효과가 나타나기도 한다. 실제로 고혈압환자에서 혈장 렙틴농도는 증가되어 있으며, 지방조직과 혈압과의 관련도에 중요한 역할을 한다고 보여진다.      비만과 이상지질혈증  비만한 사람에서는 혈청 중성지방(TG), 콜레스테롤이 증가하고 고밀도지단백 콜레스테롤(HDL-Cholesterol)이 저하된다. 이러한 지질이상은 고지단백혈증의 표현형으로 IIb형 또는 IV형이 흔하며, IIa형을 보이기도 한다. 지단백분획을 분석하면 초저밀도지단백(VLDL)의 중성지방이 증가하며, VLDL과 저밀도지단백 콜레스테롤(LDL- Cholesterol)은 경도의 증가를 보인다. HDL-Cholesterol은 저하되며 HDL2 분획의 콜레스테롤 저하에 의해 일어난다. Kissebach 등은 체지방분포를 조사하여 비만을 허리/둔부 둘레비(W/H ratio)가 높은 상반신 비만과 W/H ratio가 낮은 하반신 비만으로 구분하였다. 이러한 비만 구분은 단순한 형태학적 문제가 아니며 대사이상과 관련성이 높았다. 복부에 지방이 축적된 상반신 비만에서는 하반신비만에 비해 혈청 중성지방, 콜레스테롤치가 높았으며, HDL-콜레스테롤치는 저하되었다. 또한 상반신 비만에서는 내당능장애나 고인슐린혈증의 동반 빈도가 높았다.   이러한 상반신 비만의 개념은 CT scan의 도입으로 체내지방 측정이 가능하게 되어 보다 발전하였다. 장간막이나 대망에 분포하는 복부내장지방(V)과 복부피하지방(S)의 면적비를 구하여 V/S > 0.4를 내장지방형 비만, V/S < 0.4를 피하지방형비만으로 구분하게 되었다. 이러한 내장지방형 비만에서는 피하지방형 비만에 비해 혈청 중성지방, 콜레스테롤 상승이 현저하였고, HDL-콜레스테롤이 저하되어 있다. 지방세포 내에는 중성지방(triglyceride)의 형태로 지방이 저장되어 있다. 중성지방이 저장되는 대사경로는 다음의 2가지이다.   1. 혈장에서 중성지방의 섭취 혈장의 중성지방은 chylomicron이나 VLDL(very low density lipoprotein)과 같은 지단백의 내부에 존재하여 운반된다. 중성지방을 많이 함유한 지단백은 크기가 커서 모세혈관에서 간질액으로 빠져나가지 못한다. 따라서 직접 지방세포에 흡수되지 못하고 lipoprotein lipase에 의해 유리지방산으로 가수분해 되어야 지방세포로 흡수될 수 있다. Lipoprotein lipase는 지방세포에서 생성되어 모세혈관으로 이동, 모세혈관 내피세포에 있는 heparan sulfate에 부착된다. 지단백과 접촉하면 중성지방이 가수분해 되면서 지방산이 유리된다. 이 유리지방산은 농도 차이에 의한 확산으로 간질을 거쳐 지방세포로 들어간다.   세포내로 들어온 지방산은 에스테르화(esterfication)되어 중성지방으로 저장된다. 이 과정에서 인슐린은 lopoprotein lipase를 활성화시키고 에스테르화과정을 촉진시킨다. 따라서 인슐린은 지방조직에서 지방을 섭취하고 저장하는 과정을 자극하여 지방세포내에 중성지방이 축적되게 한다.   2. 지방 신생성(de novo lipogenesis) 인슐린의 자극으로 포도당이 지방세포내로 유입된 후 해당과정(glycolysis)을 거쳐서 pyruvate가 생성된다. 인슐린은 지방세포내에서 pyruvate dehydrogenase를 활성화시켜 pyruvate에서 acetyl-CoA를 생성시키며 acetyl-CoA carboxylase를 활성화시켜서 acetyl-CoA에서 malonyl-CoA를 생성한다. Malonyl-CoA는 지방산합성과정을 거쳐서 longchain fatty acids가 된다. 이 지방산과 포도당에서 생성된 glycerol 3-phosphate가 에스테르화되어 중성지방이 생성된다.   [출처 : DiaTreat Vol.2 No.3 ]