[혈액종양내과] 암 조기진단을 위한 선별전략

박 준 오 성균관의대 삼성서울병원 혈액종양내과 Joon-Oh Park, M.D. & Ph.D. Division of Hematology-Oncoloy, Dept. of Medicine, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine

서 론 암에 의한 사망은 금세기 들어 괄목할만하게 증가하였으며, 특히 우리 나라에서도 암은 전체 사망원인 중 제1위를 차지하는 질환으로 최근 들어 그 발생빈도가 꾸준히 증가하고 있다. 이러한 현상은 인구구조가 점점 고령화 되어 가면서 앞으로도 지속될 것으로 전망된다. 최근 분자생물학 및 종양학 분야의 눈부신 발전에 힘입어 몇몇 암에서는 암을 일으키는 원인 인자들이 밝혀지고 있으며, 이러한 원인을 제거함으로써 암을 예방하려는 노력들이 이루어지고 있다. 대표적으로 금연을 통해 폐암을, 간염 예방접종을 통한 간암의 예방 등이 여기에 속한다.   그밖에도 특정 자연물이나 화합물을 일정한 양으로 투여하여 암을 예방하려는 노력들이 진행되고 있어 머지 않아 암의 예방에 대한 획기적인 연구결과가 나올 것으로 기대된다. 하지만 현실적으로는 아직 초기 단계에 있는 암의 예방법보다는 우리나라에서 흔히 발생하는 암들의 조기에 진단하는 것에 초점을 맞추는 것이 암 치료 성적을 향상시킬 수 있는 더 효과적인 방법이라고 할 수 있다. 일반적으로 암은 상당히 진행되기 이전에는 아무런 증상이 없는 것이 특징이며, 증상이 나타나더라도 비특이적인 것이 많기 때문에 증상만으로 암을 조기에 진단하기는 어렵다. 따라서, 정기적인 검진을 통해 증상이 없는 조기 암의 상태에서 진단해 내는 것이 중요하다.   1951년 미국 만성질환 위원회의는 조기 진단을 “외견상 건강해 보이나 질병을 지니고 있을 가능성이 있는 사람들을, 질병을 지니고 있지 않을 가능성이 있는 사람들로부터 빠르게 선별해 낼 수 있는 검사방법을 적용함으로써 인지되지 못한 질병의 상태를 잠정적으로 밝혀내는 것을 의미한다” 라고 정의 하였다. 따라서 조기진단은 확진을 의미하지 않으며,  이미 외부로 표현된 증상이나 소견이 있어서 의사를 방문하였다면 이것은 엄격한 의미의 조기진단으로는 볼 수 없다.   암의 조기진단은 증상이나 징후가 없는 환자들을 대상으로 완치가 가능한 초기 병기에서 진단하고자 하는 것으로 암으로 인한 사망률을 줄이는 것이 가장 중요한 목표이다. 물론 암 발생과 암 사망율 감소시키기 위해서는 금연 등과 같은 건강생활 습관 수행, 암 발생 위험요인에의 폭로 차단 등 일차 예방을 우선적으로 이행하는 것이 가장 좋지만, 대부분 국가들의 보건정책은 무증상의 국민을 대상으로 암 조기발견을 위한 선별검사나 이차적인 예방에 중점을 두고 있다. 이러한 이유는 일차적인 암 예방보다는 암 조기진단을 위한 검진을 통한 암 사망률의 감소가 정량화하기 더 용이하기 때문이다.   본 글에서는 현재 널리 시행되는 있는 암 조기진단을 위한 선별검사법과 문제점 등을 기술하고자 한다.     암 조기진단을 위한 이상적인 선별검사의 조건   1. 조기암에 대한 진단 암 조기진단을 위한 선별검사는 암의 전구 단계 혹은 초기 병변을 진단할 수 있어야 한다. 대부분의 암의 경우 진행된 병기로 진단될수록 치료 성적이나 생존율이 급격히 저하된다. 따라서, 조기암에 대한 진단율이 낮은 경우 선별검사의 효율성은 그만큼 떨어지게 된다.   2. 타당도 선별검사의 타당도는 민감도, 특이도, 양성예측도, 음성 예측도 등으로 평가될 수 있다. 민감도는 선별검사에서 양성인 사람이 질병이 있을 확률이다. (즉, 질병이 있을 때 그 검사가 그것을 감지하는 능력이다.) 특이도는 선별검사에서 음성이고 질병이 없는 사람의 비율이다. (즉, 검사가 질병이 없는 것을 말해 줄 수 있는 능력이다.) 양성 예측도는 실제로 질병을 가진 사람이 검사에서 양성으로 나오는 비율이다.   마찬가지로, 음성 예측도는 질병이 없는 사람이 검사에서도 음성으로 나오는 비율이다. 한 검사의 민감도와 특이도는 선별된 집단에서 질병의 잠재된 유병율 (혹은 위험율)과는 비교적 독립적이다. 반면 예측도는 질병의 유병율에 매우 의존적이다. 민감도가 낮은 검사는 해당암의 발견이 어려우므로 조기 진단의 기회를 놓치는 결과를 초래하게 되며, 특이도가 낮은 검사는 수검자에게 불필요한 걱정을 끼치며 힘들고 비용이 많이 드는 다음 단계의 검사를 유도하게 된다. 예측도가 낮은 검사는 검사결과의 해석에 혼동을 초래하게 된다.   선별검사는 목표한 질병이 선별되어지는 집단에서 흔한 것일 때 가장 이롭고, 효율적이고, 경제적이다. 선별 검사가 유용하게 되기 위해서는 특이도가 높아야 하고, 민감도가 매우 높을 필요는 없다.   3. 신뢰도 검사의 신뢰도는 그 검사를 다시 시행하였을 때 얼마나 근접한 결과치를 보이느냐 하는 것인데 측정자가 바뀌었을 경우에 생길 수 있는 오차 (interobserver variation)와 같은 측정자가 측정하였을 경우에도 생길 수 있는 오차 (intraobserver variation), 실제적으로 측정대상자의 상태가 변하였을 경우 (biological variation) 등이 있을 수 있다. 신뢰도가 떨어지는 검사는 결과의 해석과 향후 계획 수립에 혼란이 초래되므로 선별검사로서는 추천되지 않는다.   4. 안정성과 용이성 암 조기진단을 위한 선별검사의 검진의 대상이 되는 사람들은 무증상의 건강인이기 때문에 아무리 민감도, 특이도, 정확도가 높은 검사 방법이라 하더라도 침습적이고 검사 자체로 인한 합병증의 위험도가 높다면 선별검사로 고려 될 수 없다. 뿐만 아니라. 검사 방법이 간단하고 힘들지 않아야 하며, 비용이 적절해야 한다. 또한, 선별검사는 대개 일정한 간격으로 반복되므로 반복의 이행도는 검사 방법의 간편성과 용이함에 따라 영향을 받게 된다. 검사 방법이 복잡하고 시행이 어렵다면 이행도가 급격히 감소해서 선별검사의 효율성이 떨어지게 된다.   5. 비용 효율성 암 조기진단의 효율성은 선별검사의 효율성과 암 조기진단의 효과로 평가될 수 있다. 선별검사의 효율성은 조기 암의 진단이 얼마나 정확 하느냐는 것이고, 암 조기진단의 효과는 선별감사로 발견된 암의 경우가 증상이 생긴 후 발견된 경우에 비해 치료 성적 혹은 생존율이 향상되느냐는 것이다. 이러한 두가지 경우를 만족하는 검진 검사 방법이 합리적인 비용으로 가능한 경우에 이상적인 검진 검사가 될 수 있다.     선별 검사가 가지고 있는 잠재된 편견   선별검사가 가지고 있는 흔한 편견은 시간, 길이, 선택이 원인이 된다. 이러한 편견들은 선별검사가 실제와는 달리 (또는 심지어 해악을 유발하더라도) 유용한 것으로 보이게 할 수 있다. 또한, 선별검사가 비록 유익하다고 하더라도 진단된 암의 수를 증가시킴으로써 암 전염병이라는 잘못된 인식을 가지게 할 수도 있다. 뿐만 아니라 암 사망률을 자체는 감소시키지 않으면서도 병기가 낮은 상태에서 진단되는 환자의 숫자를 증가시켜 마치 생존율이 향상된 것처럼 보일 수도 있다. 이러한 현상은 단지 암으로 진단된 후의 생존기간이 길어진 것에 불과하다.   1. Lead-time bias Lead-time bias는 선별검사가 질병의 일반적인 경과에 영향을 주지 않고, 다만 조기에 진단되어 질병의 이환기간이 증가되는 현상이다(Fig. 1). 따라서, Lead-time bias가 나타날 때 생존율이 증가되어 보이지만 실제로 수명은 연장되지 않는다. 그 선별 검사는 단지 당사자가 질병을 인식하고 환자로서 보내는 시간을 연장시키는 것뿐이다.지 않고, 다만 조기에 진단되어 질병의 이환기간이 증가되는 현상이다(Fig. 1). 따라서, Lead-time bias가 나타날 때 생존율이 증가되어 보이지만 실제로 수명은 연장되지 않는다. 그 선별 검사는 단지 당사자가 질병을 인식하고 환자로서 보내는 시간을 연장시키는 것뿐이다.     2. Length-time bias Length-time bias는 종양의 성장속도와 선별검사에서 진단될 가능성이 연관성이 있다는 것이다 (Fig. 2). 즉 성장속도가 빠른 종양은 빠른 시일 내에 증상이 나타날 가능성이 많아 선별검사를 자주 반복적으로 시행하지 않은 한 무증상의 상태에서 진단될 가능성이 적고, 진단된다고 하더라도 예후가 좋지 않을 가능성이 많다. 반면에 천천히 성장하는 종양은 선별검사을 통하여 무증상의 상태로 발견될 가능성이 높으며 생존율도 훨씬 좋을 가능성이 많다.   Length-time bias의 한 극단적인 형태를 overdiagnosis bias라고 하며, (Fig. 3) ‘pseudo-disease’를 발견하는 것이다. 즉, 매우 천천히 자라는 종양의 경우 조직학적으로는 암의 진단 기준에 부합하지만 임상적으로 문제가 되거나 종양으로 인한 사망을 유발하지 않을 수 있다.       3. Selection bias Selection bias는 어떤 선별 노력의 결과들을 분석하는데 고려되어야 한다. 선별검사를 시도하려는 집단은 선별검사가 적용될지도 모르는 일반 집단과는 다를 것이다. 선별되는 개인은 강력한 가족력과 같이 일반 집단에서는 찾을 수 없는 특정 위험 요소 때문에 자원하여 왔을지도 모른다. 일반적으로 연구의 자원자는 더 건강한 의식이 있고, 그래서 선별검사결과에 관계 없이 더 예후가 좋거나 사망률이 더 낮은 것 같다. 이것을 healthy volunteer effect라고 부른다.     Screening의 잠재된 결점    선별검사와 관련된 위험에는 검사 자체로 인한 위험도와 양성의 검사 결과를 보인 사람들을 대상으로 추가적으로 시행되는 검사로 인한 위험도, 또한, 양성 결과를 갖는 환자들을 대상으로 시행되는 치료로 인한 위험도가 모두 포함된다. 임상적으로 문제가 미미한 종양에 대한 진단과 치료의 경우 불필요한 치료로 인한 독성을 야기할 수 있고, 환자에게 암 진단으로 인한 불안감을 야기 할  수 있음을 명심해야 한다.     특정 암의 조기진단을 위한 선별검사 방법   일반적으로 유방암, 자궁경부암, 대장암 등에서 조기진단을 위한 선별검사의 유용성이 알려져 있으며, 이러한 선별검사법 들은 특정 연령층에 한하여 추천되고 있다. 특히 가족력이 있거나 유전적인 위험인자를 가지고 있는 고 위험군을 대상으로 하는 특정 암의 선별검사는 신중히 시행하여야 하며, 이들 집단들을 대상으로 하는 선별검사에 대하여는 아직 검증되지 않았으며, 본 글에서는 다루지 않을 예정이다.   <Table 1>은 무증상의 건강한 사람들을 대상으로 한 암 조기진단을 위한 선별검사를 요약하였다. 그러나, 암 조기진단을 위한 선별검사지침은 성별, 연령, 개인의 위험도 및 각 나라의 사정에 따라 다르게 적용되어야 한다. 우리나라에서도 국립암센터와 보건복지부가 공동으로 우리나라의 호발암의 조기진단을 위한 지침을 추천하고 있다(Table 2).     1. 유방암 유방암의 조기진단을 위하여 유방 자가 촉진, 의사에 의한 유방 촉진 및 유방촬영 등이 유용한 선별검사로 추천되고 있다. 유방촬영 단독 혹은 유방촬영과 의사에 의한 유방촉진의 유용성이 3상 임상시험을 통하여 연구되었는데, 많은 연구에서 50세 이상의 여성에서 매년 혹은 2년에 1회 유방촬영 단독 혹은 유방촉진과 동반한 검사가 유용하다는 것이 증명되었다. 뿐만 아니라, 이 임상시험에서 유방암으로 인한 사망률이 1/3로 감소됨을 보고하였다. 그러나, 40~49세 사이의 여성들을 대상으로 한 정기적인 선별검사의 필요성에 대하여는 아직 이견이 있다.   이 연령층의 여성들을 대상으로 한 8개의 무작위 임상연구에서 연구시작 5~7년 후에 평가시 유방촬영의 유용성이 입증되지 않았으며, 10~12년 후의 평가시 미미한 차이만을 보였다. 현재까지 50세 이후의 여성에게만 선별검사로서 유방촬영법이 유용한지에 대한 원인은 알려지지 않았다. 50~69세의 선별검사를 받은 여성에 있어 사망률은 연구 시작 후 5년째부터 줄어 들기 시작했다. 매년 선별검사를 받은 40~49세 여성의 약 50%에서 위양성으로 조직검사를 포함한 정밀 검사를 받아야 했다. 따라서 이 연령층의 여성을 대상으로 한 선별검사는 더 연구가 필요하리라 생각된다. 현재까지 어떠한 연구에서도 유방 자가 촉진 검사가 사망률을 줄인다는 보고는 없지만, 환자 자신의 촉진에 의하여 발견되는 유방암의 빈도가 실제적으로는 적지않다. 따라서 대부분의 지침에서는 신중하게 권장을 하고 있는 실정이다.   2. 자궁경부암 Pap 표본 검사가 도입된 이후 자궁경부암에 의한 사망률이 감소하고 있다는 사실은 잘 알려져 있다. 따라서, 성교의 경험이 있는 여성 혹은 18세 이상의 모든 가임기 여성은 Pap 표본 검사를 받는 것을 권장하고 있다.   이러한 사실은 성적활동이 왕성해 지는 이시기에 자궁경부암의 가장 중요한 원인인 HPV의 감염이 증가하기 때문이다. 일반적으로 검진 주기는 1~3년으로 다양하며 어느 연령의 여성에게까지 시행하여야 하는 지에 대한 연구는 아직 없다.   3. 대장직장암 대변잠혈검사, 직장수지검사, 에스결장경, 바륨조영검사, 대장내시경 등이 선별 검사로 고려되고 있다. 선별검사로서 대변잠혈검사의 유용성은 320,000명이 넘는 인구를 대상으로 5개의 전향적인 대조연구가 20년 이상 광범위하게 이루어져 왔으며 이중 최종결론을 발표한 것이 University of Minnesota FOBT Trial이다. 1993년 보고된 이 연구는 50~80세의 무증상 인구를 매년 rehydrated Hemoccult test를 시행한 결과 대장암의 사망률을 33% 감소시켰다고 보고하였으며, 최근 매 2년마다의 대변잠혈검사도 대장암 사망률을 25% 감소시켰다고 보고하였다. 비록 일부에서 이러한 결과가 높은 위양성율에 의한 빈번한 대장경의 시행 때문이란 지적이 있으나 재분석 결과 이러한 영향은 적으며 대변잠혈검사에 의한 대장암 출혈의 조기발견 때문으로 결론지었다.   대변잠혈검사의 전향적인 대조연구는 New York, Denmark, United Kingdom에서도 시행되어 최근 그 결과가 발표되었는데 15~43%의 대장암 사망률 감소를 보고하였으며 그 외 미국과 유럽 등에서 시행된 여러 연구들에서도 대장암 사망률을 31~60% 감소시키는 것으로 나타났다.   대변잠혈검사의 가장 큰 단점은 전암병변인 폴립 특히 작은 경우에 민감도가 낮으며 또한 하부 직장 또는 에스상결장-직장부위의 암일 경우 민감도가 낮다는 것이 여러 연구에 의해 알려졌다. 따라서 대변잠혈검사를 검진에 이용하는 경우 하부대장의 확인을 위해 연성 에스결장경검사를 매 5년마다 시행하는 것이 권고된다.   대변잠혈검사는 매년 시행하는 것이 권고되는데 그 이유는 앞서 기술하였듯이 매년 검사하는 것이 매 2년마다 검사하는 것에 비해 사망률을 감소시키는데 더 효과적이기 때문이다. 검사시 rehydration을 시키는 것이 민감도를 높일 수 있다. 그 효과를 입증한 전향적인 대조연구결과는 부족한 상태이나 현재 다기관 전향적 대조연구가 진행 중에 있고 사망률 감소에 대한 이들 장기 연구결과는 2008년 발표될 전망이다.   그러나 현재까지 발표된 일부 연구들에 의하면 하부대장암에 의한 사망을 60~85% 감소시키는 것으로 보고되었다. 1992년 발표된 Selby등의 연구에 의하면  경성 직장에스결장경검사는 상부대장암에 의한 사망률을 감소시키지는 못하지만 하부대장암에 의한 사망률은 60% 감소시킨다고 하였다.   이론적으로 표준 연성 에스결장경은 모든 대장암과 폴립의 70~80%를 발견할 수 있으나 기술적인 어려움이나 장관처치가 안된 경우, 또는 환자의 협조가 안 되는 경우 등을 감안하면 실제적으로는 모든 대장 종양의 50~60%만을 발견할 수 있다고 하며 따라서 40~50%에 달하는 병변은 발견할 수 없으며 이들은 대부분 에스결장경으로 도달되지 않는 부위로 이 문제가 가장 큰 단점으로 지적된다. 대변잠혈검사와 같이 연성 에스결장경검사시 악성종양이나 선종이 발견되면 전 대장의 진단적 검사가 필요하며 또한 적어도 대장종양의 1/3은 하부대장의 병변이 없으면서 상부대장에서 발생된다는 것을 염두에 두어야 한다.   일반위험군에서 대장경검사 한가지를 이용한 검진이 대장암의 사망률을 감소시킨다는 직접적인 연구결과는 없으나 대변잠혈검사를 이용한 검진에서의 대장경의 역할과 대장경검사가 선종 환자에서 암발생을 감소시켰다는 연구들과 함께 대장경의 여러 장점은 일반위험군에서의 검진방법으로 고려할 수 있게 하였으나 반면에 에스결장경보다 위험도가 크며 불편하여 검진 대상자가 기피하는 경향이 있으며 또한 항상 전 대장을 검사할 수 있는 것은 아니며 국내를 제외하고는 시술비용이 높아 대개의 경우 무증상의 일반위험군에서의 일차검진 방법으로는 널리 받아들여지지는 않고 있다. 무증상의 일반위험군에서 대장경검사가 정상일 때 매 10년마다   반복하도록 권고하는 이유는 임상적으로 중요한 병변을 발견하지 못하는 경우가 있을 수 있으며, 1 cm 이하의 선종이 침윤성 암으로 진행하는데 약 10년이 소요된다는 관찰 등에 의거한 것이다.   4. 간암 간암검진시 흔히 사용되는 방법은 알파태아단백(AFP)의 혈중농도 측정검사와 복부 초음파검사이며 많은 연구를 통해 두 방법의 민감도와 특이도, 양성예측도 등이 알려져 있다. AFP는 잘 알려져 있는 바와 같이 소간암의 경우에 반수에서 음성으로 나타나고, 만성 간염환자에서는 간염증의 악화시에 비특이적으로 증가하는 수도 있기 때문에 실제 간암검진에 적용하였을 때 민감도는 39~64%, 특이도는 76~91%, 양성예측도는 9~32%를 보였다. AFP의 민감도와 특이도는 cut-off치에 따라 변화하며, Oka등은 cut-off치를 20ng/mL에서 100ng/mL로 올려 설정하게 되면 민감도는 39%에서 13%로 감소하는 반면, 특이도는 76%에서 97%로 상승하였다고 보고하였다. AFP이외에도 des-g-carboxyprothrombin이나 AFP의 lectin 결합양상을 분석하는 방법(AFP L3 분획) 등이 AFP의 특이도를 향상시키려는 목적으로 사용되고 있으나 간암의 검진방법으로 보편화되어 있지는 않다.   초음파 검사에 대한 평가는 지역에 따라 약간 차이를 보여, 구미연구의 경우 민감도 71~78%, 특이도 93%, 양성예측도는 15~73%, 일본이나 대만연구의 경우 민감도 92~95%, 특이도 85~98%, 양성예측도 18~73%로 아시아지역에서 민감도가 높은 경향을 보인다. 이는 초음파 검사의의 간암을 발견하려는 열의의 차이, 또는 환자특성의 차이를 의미하는 결과로 생각된다. 여하튼 초음파 검사는 AFP검사에 비해 민감도가 뛰어나기 때문에 대부분의 연구에서 초음파검사를 주축으로 간암 검진을 시행하고 있으며, 초음파검사의 약점을 보완하고 민감도를 높이기 위해 AFP검사를 병행하고 있다.   검진의 간격을 어떻게 조정할 것인가는 원칙적으로 간세포암의 성장속도에 따라 결정될 문제이다. Sheu등은 5cm이하 무증상 HCC의 doubling time의 중앙값이 117일이었다고 보고하고 가장 빠른 성장속도를 보이는 간세포암의 경우 1cm에서 3cm으로 커지는데 5개월이 걸린다고 하였다.   또한 Ebara등은 평균 6.5개월, Barbara등은 중앙값 5.7개월의 doubling time을 보고하고 있어 일단 간암검진을 하는 것으로 결정된 환자에서 소간암을 발견하기 위해서는 적어도 6개월에 한번은 초음파 검진이 필요한 것으로 판단된다. 일본 간학회에서는 만성간염의 경우 알파태아 단백의 농도가 20ng/mL 미만이면 6개월, 20ng/mL 이상이면 3개월 간격으로 초음파 검진을 시행하고, 간경변증의 경우에는 3개월에 한번씩 초음파 검진을 시행할 것을 권고하고 있다.   5. 폐암 폐암 선별검사로 흉부촬영과 객담조직검사가 이용되어 왔지만 폐암에 의한 사망률을 감소시켰다는 보고는 아직 없다. 심지어는 고위험군(흡연자) 에서 조차 유의한 차이를 보이지 않았다. 최근 나선 컴퓨터촬영이 조기에 폐암을 진단하는데 도움이 된다고 하고 있지만 위양성이 많아 연구 중에 있다.   6. 위암 위암은 우리나라의 암 사망의 가장 중요한 원인이지만 아직 암 조기진단을 위한 선별검사가 확립되어 있지않으며, 위내시경 검사 혹은 상부위장관조영술이 선별검사로 추천되고 있다. 우리나라 보건복지부와 국립암센터에서는 무증상의 건강 성인의 경우 40세 이후 매년 위내시경 혹은 상부위장관 조영술을 할 것을 추천하고 있다.   [출처 : DiaTreat Vol.3, No.3]