[순환기내과] 고지혈증 약물치료 Case Study

신 현 호 성균관의대 삼성제일병원 내과 Hyun-Ho Shin, M.D. &  Ph.D Dept. of Internal Medicine, Samsung Cheil Hospital, Sungkyunkwan University School of Medicine

고지혈증의 치료약제   고지혈증의 주요 치료약제를 크게 4종류로 구분하여 HMG-CoA reductase inhibitor인 statin계열의 약제, fibrate (혹은 fibric acid), nicotinic acid (혹은 niacin), 그리고 bile acid sequestrant인 resin을 들 수 있다. Statin계의 약으로 lovastatin, pravastatin, fluvastatin, simvastatin 및 atorvastatin이 현재 소개되어 있다.   Fibrate계열로 gemfibrozil, bezafibrate, fenofibrate 및 ciprofibrate가 있으며, nicotinic acid 유도체로 acipimox가 국내에서 사용 가능하며, resin으로 cholestyramin이 있다. 사실 가장 오래된 고전적인 약제는 resin 및 niacin으로 볼 수 있으나 resin은 분말형태로 포로 포장되어 있으며 물에 타서 들게 되는 번거러움과 다른 약제들 특히 digitalis, warfarin, propranolol, thiazide diuretics, folic acid 및 지용성 비타민인 A, D, E, K 등 약제의 흡수를 방해하여 시간 간격을 두고 복용하여야 하는 주의를 요하며, 변비와 위장장애를 일으킬 수 있어 비교적 사용에 제한이 되는 편이다.   그러나 심한 고콜레스테롤혈증 특히 저밀도 지단백(low density lipoprotein: LDL) 콜레스테롤이 너무 높거나 가족성 고콜레스테롤혈증의 경우에는 statin 계열의 약과 함께 병합요법이 요구되는 때도 있다. Niacin도 오래된 약제로 고콜레스테롤혈증과 고중성지방혈증이 같이 있는 환자나 고밀도 지단백(high density lipoprotein: HDL) 콜레스테롤이 감소된 경우에도 유용하게 처방되나 혈관확장에 의한 안면 홍조나 졸도, 심계항진, 위장증상, 간기능장애, 고뇨산혈증 및 고혈당증 등의 부작용으로 인하여 사용에 제한을 받는 경우가 많으며, 근래에는 이러한 여러 부작용을 개선한 nicotinic acid의 유도체인 acipimox가 비교적 안전하게 처방되고 있다.   그러나 증거 기준 의학 (Evidence Based Medicine)이라는 점에서 많은 임상적 연구의 결과로 관동맥 심질환 (coronary heart disease)의 예방에 효과가 입증되고 있는 statin과 fibrate가 근래에 가장 많이 처방되는 것으로 보인다. 드물게 이 약제들의 부작용인 간독성(hepatotoxicity)과 근육질환(myopathy)의 발생 보고가 있어, 약물효과의 판정을 위한 혈장내 지질성분의 검사와 아울러 정기적인 간기능검사가 필요하며, 환자의 문진에도 신경을 쓰면서 근육통이나 근무력증을 호소하는 경우에는 creatine kinase의 검사를 시행하여 의미있는 증가가 나타나면 약제의 사용을 중단시켜야 한다.     고지혈증 치료약제의 사용 지침   일반적으로 고콜레스테롤혈증 특히 LDL 콜레스테롤의 증가가 심한 경우 statin을 주로 사용하는 것을 염두에 두고 niacin이나 resin도 고려해 보는 것이 좋으며, 주로 고중성지방혈증인 경우 fibrate나 niacin계 약물의 사용을 권한다. 콜레스테롤 및 중성지방이 모두 증가되어 약제의 사용이 필요하다고 판단되는 경우에는 statin, fibrate 및 niacin을 염두에 두고 경우에 따라 이 들 약제의 병합요법도 고려해 볼 수 있다. 그러나 병합요법의 경우 간손상 및 근육질환의 부작용은 더 증가할 수 있으므로 더 주의를 요한다고 볼 수 있다. 폐경기 여성의 경우는 중성지방이 높지 않고 콜레스테롤만 높아서 지질의 개선이 필요하다고 판단되는 경우 정기적인 유방검사 및 부인과적 검사를 실시하도록 권유하고 그 결과를 확인하면서 여성호르몬의 투여를 고려하는 편이 좋다.   또한 약물요법 전에 항상 염두에 두어야 할 점은 고지혈증을 발생하게 한 2차적인 원인이 있는지를 먼저 확인하도록 하여야 하며 그 원인이 확인되면 먼저 교정을 요한다(표 1).   그러한 노력에도 지질성분의 개선이 잘 되지 않으면 지질개선제의 약물요법이 필요할 수 있겠다. 이차적인 요인으로는 식이에 문제가 있는지, 지질대사에 관련된 약제를 오용 혹은 남용하고 있는지, 고지혈증과 관련된 다른 질환이 있는지 등에 대하여 점검이 꼭 필요하다.   그리고 환자가 어떠한 위험 요인을 가지고 있는지, 그리고 위험 요인의 수가 몇인지를 확인하고(표 2), 치료 목표를 얼마로 할 것인지(표 3)를 염두에 두고 치료시작을 하도록 하는 원칙을 갖는 것이 바람직하다.     약물치료를 통한 장기적 환자 진료 지침   1) 약 3개월 정도의 생활요법 즉, 포화 지방산 및 콜레스테롤 섭취 제한 권유, 적절한 운동 강조, 필요시 영양사에게 의뢰하여 식이요법의 교육 등에도 불구하고 목표로 하는 LDL 혹은 Non-HDL 콜레스테롤의 수치에 도달하지 않는다면 약물요법 시도를 고려해 본다. 2) 약물요법 시행 6주후에 LDL 콜레스테롤의 정도를 점검해 보고 목표치에 도달하지 않았으면, 약제의 용량을 증가시키거나(higher dose of statin), 타 기전의 약제(bile acid sequestrant 혹은 nicotinic acid)를 추가해 본다. 3) 그 후 6주후에 LDL 콜레스테롤을 점검해 보고 목표치에 미달이면, 약제를 더 강화시키거나 혹은 고지혈증 치료 전문가에게 의뢰한다. LDL 목표치에 도달되면 다른 위험인자에 대한 치료를 병행한다. 4) 그 후 매 4∼6개월 간격으로 치료의 반응을 확인하면서 추적 진료를 계속한다.     고지혈증 치료제의 처방 실제 예   1. 고지혈증의 장기적 추적 관리 56세 남자로 특이한 증상은 없으며 키 166 cm, 체중 84 Kg으로 담배를 하루 한갑씩 피우며, 건강 검진에서 혈압 130/78 mmHg, 총콜레스테롤 256 mg/dl, HDL 콜레스테롤 46 mg/dL, 중성지방 125 mg/dL 로 확인되었다. 이 경우 지질 개선 약물요법은 필요한가? 필요하다면 어느 약제를 선택하는 것이 바람직한가? 이 환자의 장기적 관리는 어떻게 하는 것이 바람직한가?   (해설) 먼저 이 환자에서 LDL 콜레스테롤을 계산하여 보면 256 - (46+125/5)에서 185 mg/dL로 확인된다. 이 환자의 경우 LDL 콜레스테롤 이외의 위험인자를 보면 남자 45세 이상인 나이, 흡연의 2가지로 생각된다. 이 경우 관동맥 심질환의 1차적 예방을 위하여 LDL 콜레스테롤이 160 mg/dL 이상이면 약물요법의 대상이 된다. 중성 지방 및 HDL 콜레스테롤은 정상 수준이고 주로 LDL 콜레스테롤의 증가를 보이는 경우로 statin계의 약물 선택이 무난하리라고 본다. 그러나 이 경우 환자로 하여금 금연을 하도록 권장하고, 식이습관을 저콜레스테롤 식이로 전환하도록 교육한다.   운동을 강조, 체중을 조절하도록 권장하는 등의 생활양식의 개선(life style modification)을 하도록 하여 3∼6 개월후 재 검사하여, LDL 콜레스테롤이 160 mg/dL 미만으로 개선되는지를 한번 확인해볼 필요는 있으며, 만족한 결과가 나오지 않으면 약물요법의 시행을 시작하는 것이 좋다. 약물요법 중에도 계속적인 생활양식의 개선을 강조하여야 한다. 약물요법 시행 약 2개월 후에 목표한 정도로 지질성분이 개선되었는지 검사하여 보고 아울러 처음 1년간은 2∼3개월 간격으로 간기능검사 등을 포함한 콜레스테롤검사를 확인하는 편이 좋다.   그 후부터는 4∼6개월 간격으로 약제의 지질개선 효과 및 간기능검사를 포함한 필요에 따라 다른 생화학적 지표도 이상 유무를 확인하여 나간다. 결과에 따라 약제의 용량 증가 및 다른 약제와의 병합요법도 고려해 볼 수 있으며, 만약 간기능 검사의 수치가 정상 상한치의 3배 이상 증가하면 이 약제의 사용을 중단해야 하며, 환자의 문진에 따라 필요시 creatine kinase를 검사하여 최고 정상치의 10배 이상 증가하면 약제의 사용을 중단시켜야 한다.   일반적으로 고지혈증은 완치되는 질환이라기 보다는 평생을 두고 식이와 약물요법이 필요할 수도 있다. 그러므로 정기적인 환자의 추적관리가 중요하다.   2. 당뇨병에 병발된 고지혈증 42세 여자로 5년전에 당뇨병으로 진단받아 운동 및 식이요법과 아울러 경구 혈당강하제로 치료하여 혈당은 잘 조절 중이며 다른 특별한 임상증상은 없는 상태이다. 키는 165 cm, 체중 68 Kg, 혈압은 110/74 mmHg이었다. 가족력으로 아버지가 52세에 심근경색증으로 사망하였다. 공복시 검사시 총 콜레스테롤 215 mg/dL, HDL 콜레스테롤 39 mg/dL, 중성지방 290 mg/dL 이었고 계산한 LDL 콜레스테롤은 118 mg/dL이었다. 이 환자의 경우 지질개선약제가 필요하다면 어느 계열의 약을 선택하고 싶은가?   (해설) 이 환자는 당뇨병 및 심혈관질환의 가족력 등 2가지 위험인자를 가지고 있다. LDL 기준으로 보면 160 mg/dL 이상이면 고지혈증 치료 약제 사용의 적응이 되어 130 mg/dL 미만으로 유지하도록 권고될 수 있다. 그러나 현재 이 환자의 LDL 콜레스테롤 수준은 118 mg/dL 로 일단은 정상수준을 보인다고 볼 수 있다.   중성지방을 기준으로 보아 500 mg/dL 이상이면 바로 고중성지방혈증으로 약물요법의 적응이 된다고 볼 수 있으나, 심혈관질환의 중요한 위험인자가 있는 환자의 경우에는 200 mg/dL이면 이 환자와 같이 적절한 식이요법, 적절한 운동 및 철저한 당 관리가 우선적으로 필요하며 이러한 노력에도 중성지방이 200 mg/dL 미만으로 유지되지 않는다면 약물요법을 고려하여야 한다.   일반적으로 위에서 설명한 바와 같이 고중성지방혈증의 치료에는 fibrate나 niacin 계열의 약을 선택하나 당뇨병이 있는 경우에는 niacin은 상대적으로 금기시 된다. 왜냐하면 일반적으로 niacin계 약은 혈당 조절을 악화시킬 수 있다고 알려져 있기 때문이다. 따라서 이 환자의 경우 fibrate 계열의 약을 추천하게 된다. 일단 계속적으로 환자에게는 운동, 식이요법 그리고 체중조절을 강조하면서 계속적이고 철저한 당뇨 치료가 권고되어야 하며, 아울러 fibrate 계열의 약제로 중성지방을 200 mg/dL 미만으로, 더 바람직하기로는 150 mg/dL 미만으로 유지하도록 목표한다. 또한 fibrate에 의한 HDL 콜레스테롤의 증가 효과도 기대해 볼 수 있으리라고 생각된다.   3. 폐경여성에서의 고지혈증 57세 여성으로 3년전에 자궁적출술을 받은 기왕력이 있으며, 정기적 건강 검진에서 키 160 cm, 체중 64 Kg, 혈압 120/82 mmHg이었으며, 지질성분검사 결과에서는 총 콜레스테롤 240 mg/dL , HDL 콜레스테롤 40 mg/dL, 중성지방 100 mg/dL이었으며 계산한 LDL 콜레스테롤은 180 mg/dL이었다. 또 다른 검사에서 간기능검사나 혈당검사, 갑상선기능검사, 유방검사 및 골밀도검사 소견은 정상이었다.   이 여성에게 저지방식이를 영양사로 하여금 교육시키고 정기적인 운동을 권유하였으나 식이요법은 열심히 병원 영양사의 지시대로 잘 지키려고 노력하였으나 여러 사정상 운동은 적절히 잘 하질 못한 상태이었다. 그 후 6개월에 추적검사 결과 총 콜레스테롤 219mg/dL, HDL 콜레스테롤 41 mg/dL, 중성지방 110 mg/dL이었으며 계산한 LDL 콜레스테롤은 150 mg/dL이었다.   이 경우 계속적인 생활양식의 개선과 함께 어떤 또 다른 치료를 권유하고 싶은가? (해설) 비교적 충실한 식이요법으로 LDL 콜레스테롤은 약 13% 정도 감소되었으나 HDL 콜레스테롤은 거의 변화가 없는 양상이다. 일반적으로 중성지방이 높지 않은 폐경여성에서는 특별한 부적응이 되지 않는다면 정기적인 유방검사에서 특이한 이상소견이 없음을 확인하면서 여성호르몬을 적정량 복용시 LDL 콜레스테롤은 15% 낮추고, HDL 콜레스테롤은 역시 15% 증가시키는 효과가 있는 것으로 확인되어 있다. 통상 에스트로겐과 함께 자궁내막의 비후 및 자궁암의 발생을 예방하기 위하여 프로제스틴을 병합 투여하는 방법을 사용하나, 이 환자와 같이 자궁적출술을 받은 경우에는 에스트로겐만 단독 투여가 가능하다. 폐경후 나타나는 얼굴이 화끈 달아 오른다든가, 가슴 두근거림 등의 증상도 호전시킬 수 있으며, 장차 계속 진행될 수 있는 골밀도의 감소나 골다공증의 예방에도 도움이 된다.   일반적으로 폐경기 여성의 고콜레스테롤혈증 치료의 1차약으로 여성 호르몬제가 권유될 수 있으며, 경우에 따라 지질개선 치료약제가 추가될 수도 있다.   4. 고혈압이 동반된 고지혈증 67세 남자 고혈압 환자로 키 164 cm, 체중 72 Kg이며 과거 약 20년간 흡연을 하여 왔으며, 혈압은 170/112 mmHg이었다. 지질검사에서 총 콜레스테롤 118 mg/dL , HDL 콜레스테롤 33 mg/dL, 중성지방 460 mg/dL이었다.   이 환자의 고혈압 치료시 요망되는 주의점은? (해설) 고혈압 치료약제로 흔히 사용되는 thiazide계열의 이뇨제와 내인성 교감신경 자극작용(ISA; Intrinsic Sympathomimetic Activity)이 없는 베타차단제가 지질성분을 악화시키는 것으로 알려져 있다. 그러나 이뇨제의 경우에는 단기적으로 보면 지질 성분에 나쁜 영향을 미치나 소량을 장기적으로 사용항 경우 의미있는 악 영향이 없었다는 보고도 있다. 일반적으로 고혈압 치료 약제 중 알파차단제는 지질 성분을 개선시키는 것으로 알려져 있고, 칼슘차단제나 안지오텐신 전환효소 억제제는 지질성분에 별 작용이 없는 중립적인 약제로 알려져 있다. 또한 이 환자에서는 지질대사의 개선 특히 HDL 콜레스테롤의 개선을 위해서도 금연은 필수적이므로 금연을 강력하게 권고하여야 한다.   근래에 와서 고혈압도 당뇨병과 같은 대사성 질환으로 이해하려는 경향이 많다. 즉 고혈압 환자에서 고지혈증, 당뇨 및 비만 특히 복부 비만이 함께 겹쳐 오는 소위 대사성 증후군(metabolic syndrome)이 빈발하므로 더욱 주의를 요하며, 필히 고혈압 환자는 지질성분 분석을 해보고 당뇨병이 함께 와 있지 않은지에 대해서도 꼭 확인해 보아야 한다.   [출처 : DiaTreat Vol2. No2.]