[이비인후과] 중이염 치료의 화학요법

이 광 선 울산의대 서울아산병원 이비인후과 Kwang Sun Lee, M. D.   Dept. of Otorhinolaryngology, Asan Medical Center,  University of Ulsan College of Medicine

서  론   중이염(Otitis Media)은 소아들이 병원 방문을 하게 되는 가장 흔한 원인이며 중이강내의 염증성 과정으로 설명된다. 하지만 이 질환은 비인강내에서 시작되어 이관을 통해 전파되며 중이강내로 파급되는 것으로 이해되고 있다. 중이염은 크게 급성 및 만성 화농성 중이염과 만성 삼출성 중이염으로 나눠지며 유병기간에 따라 급성(3주까지의 염증), 아급성(3주에서 3개월까지의 염증), 만성(3개월 이상 지속되는 염증)으로 분류하기도 한다. 이들의 치료에는 많은 시도와 노력이 이뤄져 왔으며, 현재는 크게 화학적 약물요법 및 수술요법으로 분류되며 예방적 목적의 백신이 시도되고 있는 등 다양한 방법으로 중이염의 치료에 접근하고 있다.     Bacteriology   서울중앙병원 이비인후과에서는 소독된 rayon-tipped swap을 이용하여 현미경하에서 외이도에 의해 오염되지 않도록 주의하면서, 고막 주변의 흘러나온 삼출물을 채취하게 된다. 세균배양 검사의 판정은 집락의 형태, 용혈 양상, catalase test, PS latex (Eiken, Japan) 등을 이용하며, 항균제 감수성 검사는 penicillin, oxacillin, cefazolin, gentamicin, ciprofloxacin, erythromycin, clindamycin, vancomycin, teicoplanin, trimethoprim/sulfamethoxazole에 대하여 NCCLS의 지침에 따라 디스크 확산법으로 시행하고 있다.   근래에 들어 항생제 내성 병원균이 증가하고 있는데, 2000년 4월부터 2001년 7월까지 서울중앙병원 이비인후과에서 수술을 시행한 만성중이염 또는 만성 진주종성 중이염환자 232명에게 이루어진 항생제 감수성 검사 결과, 페니실린계 항생제에 저항균이 87%였고, 일차 세파계열 항생제에 대한 저항성도 61%나 되는 등 저항균주의 비율이 급격히 증가함을 알 수 있다. 각 질환별로 흔한 원인균은 <Table 1>과 같다.     급성 중이염(Acute Otitis Media)   급성 중이염은 고막의 색, 위치 혹은 움직임 등의 이상소견을 보이는 것으로 정의되며, 이는 중이강내 삼출을 의미한다. 여기에 덧붙여서 다음의 급성 감염의 증상 중 적어도 한가지 이상의 증상이 발현하는 것을 의미하는데, 이에는 열, 이통, irritability, 설사, 구토, 외이도염에 의해 일어나지 않은 급성 이루, 그리고 급성 상기도염의 증상 등이 포함된다.   유소아에 호발하는 염증성 질환으로 유소아는 성인에 비해 면역체계가 미성숙하며, 이관이 성인에 비해 ① 길이가 짧으며 ② 수평축에 위치(10。)하고 ③ 연골세포의 비중이 높으며 ④ 입구부의 연골 탄성도가 떨어지며 ⑤ Ostmann’s fat pad가 비교적 넓게 위치하는 특징이 있어 쉽게 비강과 상기도로부터 감염이 일어난다.   1. 원인 병리 급성 중이염이 중이강내로의 세균감염에 의한 결과라는 주장의 근거로는 ① 대부분에서 바이러스에 의한 감염이 세균감염보다 우선한다. ② 급성 중이염의 97%에서 같은 균이 비인강내에서 발견되다. ③ 재발성 급성 중이염을 앓는 소아에서 아데노이드에 충분한 양의 원인균이 존재 하는 것 등을 들 수 있다. 흔한 원인균으로는 S. pneumoniae, H. influenze, M. catarrhalis, Group A streptococcus, S. aureus 등을 들 수 있다.   2. 약물 치료 급성 중이염의 치료의 근간은 항생제 치료이다. 급성 중이염의 치료에서 만나게 되는 가장 큰 문제점은 급성 중이염을 일으키는 주된 병원균들 중 저항균주가 증가한다는 것과 적절한 항생제의 정확한 선택이 어렵다는 점이다. 급성 중이염의 20~30%에서만 항생제 치료를 필요로 하지만 실제로 대부분의 환자에서 처방받고 있는데, 이에는 정확하고도 신속한 판단방법이 없기 때문이라는 보고가 있을 정도로 급성 중이염에서 항생제의 오용과 남용은 심각한 문제를 가지고 있다.1)   1) 항생제의 선택 일반적으로 항생제는 다음의 경우에 사용되어야 하는데 ① 급성 중이염으로 진단된 2살 이하의 유아 ② 재발되는 급성 중이염을 가진 소아 ③ 구조적 혹은 면역학적으로 이상이 있는 경우 ④  매우 심각하게 앓고 있는 경우 등이다. 2살 이상 되는 소아, 열 또는 최소한의 임상증상만을 보이는 경우에는 항생제 없이도 치료할 수 있다. 그러나 이 경우에도 24 내지 72시간마다 경과 관찰이 필요하다. 급성 중이염의 항생제치료에서 고려해야 할 점들을 <Table 2>에 정리하였다.   2) 항생제치료 보통 급성 중이염의 치료는 유소아의 경우 10일에서 2주 정도의 항생제치료를 하게 된다. 현재 FDA에서 급성 중이염의 5일 단기요법으로 승인된 경구용 항생제로는 cefpodoxime(Zinnzat), cefdinir (Omnicef) 그리고 Azithromycin(Zithromax)이다.2) Block 등은 373명의 6개월부터 12살까지의 급성 중이염을 가진 유소아를 대상으로 5일간 Cefdinir를 투여한 결과 10일간 cefprozil(Cefzil)을 투여한 군이 80%의 치료효과를 가져온 것에 비해 82.5%의 치료효과를 보였다는 보고를 하였다.2) 경구용 항생제로 치료가 안되거나, 항생제 내성균주가 의심될 때 항생제의 정주, 또는 근주를 고려하게 되는데 ceftriaxone은 broad spectrum을 가진 3세대 세파계열의 항생제로 항생제내성을 지닌 S.pneumoniae를 비롯하여 급성 중이염을 일으키는 대부분의 원인균에 대해 우수한 효과를 가진다고 보고되고 있다. Leibovitz 등은 3개월부터 36개월까지 경구용 항생제에 반응을 보이지 않은 급성 중이염 환아 109명에서 Ceftriaxone (Ceftriaxone 50mg/kg/day)을 3일간 근주하여 효과를 보았다고 보고하였다.3)   3) 스테로이드의 효과 임상적으로 급성 중이염에 합병된 안면신경마비나 돌발성 감각신경성 난청의 치료와 H. influenza에 의한 세균성 뇌막염 환자에서 감각신경성 난청을 포함한 다양한 후유증을 감소시키는데, 항생제와 함께 스테로이드의 사용이 유용하다는 보고가 있다. 박 등은 실험적으로 급성 중이염을 일으킨 흰쥐 27마리를 이용하여 항생제와 스테로이드를 병합 투여한 결과 항생제 단독투여시 보다 항생제와 스테로이드 병합투여한 군의 치유효과가 크고 삼출성 중이염으로의 이행이 억제되었다고 보고하였다.4)     만성 삼출성 중이염 (Otitis Media with Effusion)   삼출성 중이염(otitis media with effusion)은 중이강과 유양동내 삼출성 저류액이 고여 있는 상태로서 이통이나 발열 등의 급성증상이 없이 발생하거나, 급성 중이염 증상에 속발하여 발생하는 중이염의 일종이다.   1. 원인병리 유소아의 가장 흔한 청력장애의 원인인 삼출성 중이염의 병인으로는 급성 중이염이며 이관(Eustachian tube)의 중이강 환기작용을 저하시키는 모든 질환이 삼출성 중이염을 유발할 수 있다. 이러한 이관기능장애를 초래하는 질환으로는 급성 상기도 감염, 알러지, 종양, 아데노이드 증식증, 만성 부비동염, 이관개대근(tensor veli palatini muscle)의 기능장애, 급격한 기압변화 등을 들 수 있다.   삼출성 중이염의 가장 흔한 원인균은 S. pneumoniae, H. influenzae M. catarrhalis이고 그 외에 group A streptococcus, S. aures, G(-) enteric bacilli 등이 발견된다. 그렇지만 모든 환자에서 원인균이 동정되는 것은 아니며, 그 원인으로는 ① nonbacterial (virus, mycoplasma, anaerobic, chlamydia) ② previous antibiotics ③ noninfectious cause (eg. Allergy) ④ antimicrobial enzyme 등을 생각해 볼 수 있다.   2. 약물 치료 삼출성 중이염의 치료는 정상적인 중이강의 환기를 도모하여 청력을 회복하고 만성화에 의한 중이내 합병증을 예방하는데 그 목적이 있다. 성장함에 따라 이관기능의 항진과 더불어 삼출성 중이염의 유병률이 감소하므로, 적극적인 치료보다는 보다 보존적인 치료 및 관찰이 필요한 경우가 있다. 그러나 특별한 원인인자나 위험인자가 있는 경우 그에 따른 치료가 권장된다. 만약 소아에서 삼출성 중이염이 보고된 경우 부모들은 삼출성 중이염을 일으킬 수 있는 위험 요소들(간접 흡연, 유아원 환경에 대한 상담을 받은 후 약 6주 정도 이후에 재검사를 실시해야 한다. 만약 아이가 양측성 삼출성 중이염이라면 약 3개월 이후에 청력검사를 실시하는 것이 권장된다. 이러한 삼출성 중이염의 치료에 대하여 1994년 Agency for Health Care Policy Research (AHCPR)가 제시한 가이드라인을 <Fig. 1, 2>에 실었다.     1) 약물 요법 많은 경우에 약물치료가 효과적이지 못한 경우가 있다. 급성 및 삼출성 중이염 치료에 항생제를 사용한 결과 약간의 중이 삼출액의 소실이 관찰되었다(14~23%). 또한 전신적 또는 비강내로 국소적으로 사용한 corticosteroid의 경우에도 비슷한 결과가 보고되었으며(18~21%), 항생제와 스테로이드를 병용 투여 한 후에도 일시적으로는 큰 변화가 관찰되었으나(25~31%) 장기적인 결과는 충분하지가 않다.5) 항생제 및 점막 수축제의 경우 효과면에 있어서 그리 만족할만한 결과가 없어 삼출성 중이염의 치료에 그다지 권장하지 않는다.    2) Allergic Treatment 알러지가 삼출성 중이염을 일으키는 기전은 다음과 같이 설명될 수 있다. ① 중이강내 점막이 알러지의 표적기관이 되는 경우 ② 알러지로 인한 이관 점막의 부종 ③ 코막힘으로 인한 reflux의 증가 ④ 알러지로 인한 비인강내 분비물의 aspiraton 등이 원인이 되며, 이러한 원인이 의심되는 경우 삼출성 중이염 치료와 더불어 알러지 치료를 병행하는 것이 치료효과를 향상시킬 수 있다.6)   3) 비강내 표면 활성제 (Intranasal Surfactant Aerosol Therapy) 이관 개방성의 감소로 인한 중이강내 삼출액의 배출억제는 삼출성 중이염의 중요한 원인중 하나이다. Venkatayan 등은 실험적으로 삼출성 중이염을 일으킨 35마리의 게르빌루스 쥐(gerbil)에서 metered-dose inhaler로 표면활성제와 betamethasone을 비강내로 흡입시킨 경우 대조군에 비해 치료기간이 짧았고, 재발도 일어나지 않았다는 보고를 하였다.7)     재발성 급성 화농성 중이염(Recurrent Acute Otitis Media)   재발성 급성 중이염의 정의는 기존에 항생제 치료를 받아 2주 동안 증상이 좋아졌다가 다시 중이염이 재발하는 경우를 가리킨다.   1. 원인 병리 Streptococcus pneumoniae는 소아의 급성 중이염을 일으키는 가장 흔한 균이며 미국에서 일년에 약700만명의 신환이 보고되고 있다.8) 그중에서도 일반적인 항생제에 내성을 가지는 균주가 점차 늘고 있는데, 이들은 주로 2세 이하의 소아와 재발되는 급성 중이염을 가진 환아에서 많이 보고되고 있다. <Table 3>은 치유되지 않는 급성 또는 재발성 중이염을 가진 환아에서 의심되는 균주를 정리하여 보았다.   2. 약물 치료 재발성 급성 중이염의 치료는 중이염 발생시마다 시행하는 항생제요법도 중요하지만 최근에는 재발을 방지하기 위한 예방적 항생제 치료를 시도하고 있는 추세이다. 1) 예방적 항생제 치료 현재 가장 많이 사용되는 예방적 항생제요법으로는 치료용량의 3분의 1인 amoxacillin (20mg/kg per daily)을 3개월간 투여하는 것이다. 그러나 최근 amoxacillin 내성균주가 증가하고 있고, β-lactam 계열의 약물에 알러지 반응을 보이는 환아에 대한 대체용법이 제시되고 있는데, De Diego 등은 azithro- mycin (Zithromax )을 소개하고 있다. 이를 일주일에 한번씩 10mg/kg로 삼개월간 투여한 결과 Amoxacillin을 투여한 환아와 중이염 예방효과가 차이가 없었으며, 특별한 부작용도 보이지 않았다고 보고하였다.9)   2) 백신 요법 재발성 중이염을 예방하는 방법으로 Pneumococcal conjugate vaccine의 필요성이 강조되고 있다. Eskola 등은 1,662명의 신생아에게 Heptavalent pneumococcal polysaccharide conjugate vaccine을 투여하여 24개월간 관찰한 결과 대조군에 비하여 6% 이상 급성 중이염의 이환율이 감소하였다고 보고하였다.10)   이상의 급성 중이염, 삼출성 중이염, 재발성 급성 중이염의 치료를 간단히 요악하면 <Table 4>와 같다.     만성 중이염(Chronic Otitis Meida)   만성 중이염은 중이와 유양봉소가 지속적인 만성 염증상태에 있음을 말한다. 만성 중이염에는 고막 긴장부에 중심성 천공이 있고 이루 배설이 계속되나 생명에는 위험이 적은 단순한 만성 화농성 중이염과 고막의 변연부 천공이나 이완부에 천공이 있어서 진주종을 형성하는 진주종성 중이염이 있다. 만성 중이염의 치료원칙은 병의 재발을 방지하고 청력을 보존하는데 있으며, 고막 천공은 있으나 이루가 없는 정적인 만성 화농성 중이염인 경우 고식적인 치료가 가능하며 급성 염증이 병발한 경우 심한 이루를 동반하고 있어 이루에 대한 적극적인 치료를 해야 한다.   1. 원인 병리 2000년 4월부터 2001년 7월까지 세균배양을 실시한 만성 중이염 232명과 만성 진주종성 중이염 86명의 결과는 <Table 5>와 같다.   전체 318명의 환자들 중 Staphylococcus aureus가 차지하는 비중이 42%로서 만성 중이염 질환을 일으키는 세균들 중 다수가 S. aureus인 것을 알 수 있다. 또한 <Table 5>에서 알 수 있듯이 만성 중이염 또는 진주종성 중이염에서 MRSA (Methcillin Resistance Staphylococcus Aureus)가 차지하는 비중이 높음을 알 수 있다. 미국의 경우 1992년 2000명의 이비인후과 검체 중 단지 15명에서 MRSA가 동정된 결과를 지역사회 감염의 신호라고 발표한 것에 비해, 현재 우리나라에서 만성 중이염 환자의 MRSA 감염양상이 더 심각함을 짐작할 수 있다.11) 균배양이 안된 경우는 앞서의 경우와 마찬가지로 항생제 사용의 기왕력을 의심해 보아야 할 것이다.   2. 약물치료 만성 중이염 치료의 주가 되는 것은 중이 및 유양봉소의 수술이지만 수술전·후의 세균번식 억제 및 수술을 하기에 부적합한 건강상태를 보일때 우선적으로 항생제 치료가 고려된다.  1) 국소 항생제 치료 1999년 Lancaster 등은 27명의 active mucosal chronic otitis media 환자 27명을 대상으로 gentamicin-containing preparation (Gentison HCTM)을 중이강내에 점적하여 26%에서만 gentamicin의 systemic level이 발견되었고, 치료전·후의 청력변화의 차이는 없었다고, 보고 하였다. 그러나 현재 gentamicin Otic solution은 l0일 이내로 치료기간이 제한되어 있는 단점이 있다.12)   현재 사용되고 있는 항생제 점이액으로는 Quinolon계통의 점이액이 많이 사용되고 있으며, 이에는 Ofloxacin(Tarivid), Cipro- floxacin/Hydrocortisone(Ciprobay HC Otic) 등이 있다. 1일 1~2회 정도 3~4 방울을 점적하여 약 1주일 정도 사용하게 된다. 서울중앙병원 이비인후과에서 58명의 만성 화농성 중이염 환자 58명을 대상으로 2군으로 나누어 각각 Ofloxacin 이점액을 국소투여하고 Amoxicillin-Clavulanic acid를 국소투여한 결과 Ofloxacin 이점액이  이루, 두통, 고막의 충혈 및 종창, 그리고 분비물의 양 및 성상에서 우수한 성적을 나타내었다. 특히 MRSA균이 검출된 경우 이루의 감소가 보다 뚜렷이 호전되는 양상을 보였다.13) 항생제 분말의 경우에는 보다 넓은 공간에 도포하기가 용이하며 분말의 성분으로 Chloromycetin, Sulfanilamide, Fungizone 및 Hydrocortisone을 조합하여 이용하기도 한다.   2) Antibiotics 항생제의 치료는 세균배양을 통해 가장 적절한 항생제를 선택하여 적절한 용량으로 치료하는 것이 원칙이지만 실제로 많은 병원에서 세균배양 검사 및 항생제 감수성 검사를 실시하고 있지 못하는 것이 현실이다.   만성 화농성 중이염에서 발생하는 만성적 이루에 대하여 많은 치료자들이 경험적으로 전신적 항생제 요법을 함께 시행하고 있으나, 일반적인 만성 화농성 중이염에서는 전신적 항생제 투여가 필요하지 않고 빈번한 국소치료로 충분한 것으로 알려져 있다. 일반적으로 ① 적절한 국소치료에 반응이 없는 만성 화농성 중이염 ② 빈번히 재발하는 만성 화농성 중이염에서 재발의 빈도를 낮추기 위한 경우 ③ 수술을 시행하기 위한 예방적 전처치의 경우 ④ 두개내 합병증이 의심되어 뇌척수액으로 흡수될 수 있는 항생제요법이 필요한 경우 등에서는 전신적 항생제의 투여가 필요한 것으로 알려져 있다.14)   [출처 : DiaTreat Vol.1, No.1]