[소아과] 소아 백혈병의 치료 Treatment of Pediatric Leukemia

신 희 영  서울대학교 의과대학 교수 서울대학교병원 소아과 Hee Young Shin, M.D. Professor, Dept. of Pediatrics Seoul National University Children Hospital

2001년 5월 발행된 한국중앙암등록 사업 연례보고서를 보면 우리 나라에서 1999년도의 15세 미만의 백혈병은 소아의 악성종양 1,077건의 35.4%인 381건으로 소아암 중 가장 높은 비율을 차지하고 있다. 남녀 비는 1.61:1로 남자가 많았고, 종류별로는 급성 림프구성 백혈병 64.6%, 급성 비림프구성 백혈병 24.7%, 만성 골수성 백혈병 6.8%의 순 이었다.   성인에서의 백혈병은 이 기간에 생긴 조혈계암이 2,330건이었고, 이중 골수성 백혈병이 43.5%, 림프구성 백혈병이 22.0%, 형질세포종 14.7%로 소아의 질병과는 상이한 양상을 보이고 있다. 지역적인 발병양상의 차이를 보면 외국의 보고에서는 소아기에 급성 림프구성 백혈병이 75%, 급성 비림프구성 백혈병 20%, 만성 골수성 백혈병 5%로 보고되고 있어, 우리 나라에서는 급성 비림프구성 백혈병 즉 급성 골수성 백혈병이 차지하는 비율이 상대적으로 더 높은 것을 알 수 있다. 이러한 발생빈도는 일본, 중국과는 비슷한 양상을 보여 아시아와 구미간에 발병 양상이 다름을 알 수 있다.     급성 림프구성 백혈병   소아기의 급성 림프구성 백혈병은 온 몸에 퍼져 있는 암을 항암치료와 방사선치료만으로 완치시킨 첫 질환으로 급성 림프구성 백혈병의 치료가 소아 및 성인의 항암치료 방법의 개발에 견인차적 역할을 하였다. 1940년대 후반에 처음으로 백혈병에 효과가 있는 약제들이 소개되어 single agent chemotherapy가 소개되었고, 이어서 1950년대 및 1960년대 초반에는 이러한 약제들을 같이 사용하는 combination chemotherapy와 maintenance chemotherapy의 개념이 수립되었다. 1960년대 후반에는 중추신경계 예방적 치료의 개념이 확립되었다.   1970년대 중반에서 1980년대 후반까지는 환자 개개인의 위험인자에 따라서 치료의 강도를 조절하여 10∼20%이상 치료의 향상을 보았으며, 최근 10여년 동안에는 분자생물학적인 방법, 염색체 분석방법, 면역학적 검사방법의 발전에 힘입어 위험인자를 좀더 세분화하여 더 강도 높은 치료를 시행하고 있으며, 혈소판의 공급 및 G-CSF, GM-CSF 등과 같은 생리반응 조절인자들의 임상적 적용으로 인해 현재에는 80%가 넘는 완치율을 보이는 질환이 되었다(Fig. 1).   1. 역학 급성 림프구성 백혈병은 일년에 인구 10만 명당 3∼4명의 새로운 환자가 발생하는 빈도를 보이고 있으며, 가장 호발하는 연령은 4세 근처이다. 여자보다 남자에서 약간 더 많이 발생하는 경향을 보이고 있다.  전 세계적으로 보면 지역적으로 발생에 차이가 있어, 환경적인 영향이 어느 정도 발생에 관여할 것으로 생각되고 있다.   어떠한 보고에 의하면 생후 5개월에서 2년이내에 발견되는 백혈병은 재태기간 중에 시작된 것이라는 주장도 있다. 그러나 현재까지는 어느 누구도 백혈병의 원인을 구명하고 있지는 못하다. Down 증후군, Bloom 증후군, 선천성 저감마글로불린혈증, ataxia-telangectasia 등과 같은 면역결핍 질환에서는 이러한 병이 정상인 군보다 더 높은 빈도로 발생하는 것으로 알려져 있다.  Epstein-Barr 바이러스가 B세포 기원의 백혈병에서 원인이라고 추정된 경우가 있지만 모든 백혈병의 원인으로 설명할 수는 없다.          2. 분류 급성 림프구성 백혈병은 아세포의 형태, 면역표현형, 염색체 검사, 분자생물학적 특성에 따라서 세분화된다. 형태학적인 분류로는 L1, L2, L3로 분류하는 French-American-British(FAB) 분류가 가장 보편적으로 사용되고 있는데 L1은 작고 세포질이 적은 아세포가 주인 경우이고, L2는 세포의 크기가 크고 세포질이 풍부하며 불규칙적인 핵의 모양과 핵소체가 확실한 특징을 가지고 있다. L3는 핵소체가 뚜렷하면서 진한 푸른색의 세포질을 보이며, 세포질에 특징적인 구멍이 많이 나있다.   한 슬라이드에서도 아세포의 모양을 L1, L2로 구별하는 것이 힘든 경우도 많고, 면역학적 또는 임상적인 차이가 두 군 사이에 별로 없어 L1, L2의 구별은 의미가 없는 경우가 많아, L3 분류만이 임상적으로 의미가 있다. L3 아형은 면역학적으로 성숙한 B세포에서 기원하는 아세포로 통상적인 항암치료로는 완치가 불가능하여 강력한 항암치료가 요구된다 (Table 1).        면역학적인 분류는 세포의 기원에 따라서 B세포, T세포 기원으로 대별하며, 이 중에서 단세포항체의 양성반응에 따라서 더 세분화하여 Early preB, PreB, B, T로 구분하며 이러한 분류가 진단시의 백혈구수, 남녀의 비, 종격동 종괴의 유무 등이 임상적인 요인 및 염색체의 이상과 연관이 되는 경우 가 많다 (Table 2∼4).   염색체의 이상은 급성 림프구성 백혈병의 약 80%에서 발견되는데 예후와 치료면에서 매우 중요한 정보가 된다. 아세포의 염색체수(ploidy)와 전좌(translocation)가 같은 구조적인 이상이 모두 발견된다.      면역학적인 표지자 중에서 또 한가지의 임상적 의의가 있는 것은 terminal deoxynucleotidyl transferase(TdT) 활성도인데 이것은 B-progenitor 세포와 T세포 급성 림프구성 백혈병에서 발견된다. 이 효소는 정상적인 림프구에서는 발현되지 않기 때문에 척수액내에서 림프구가 증가되어 뇌막염인지, 백혈병에 의한 중추신경계 침범인지가 분명하지 않을 때 이를 구분할 수 있도록 도와준다.       3. 임상소견 급성 림프구성 백혈병 환자의 약 3분의 2는 증상의 시작이 진단으로부터 4주이내이다. 첫 증상은 대개 비특이적이어서 식욕부진, 짜증, 힘없음 등으로 시작한다. 바이러스성 호흡기 감염의 병력이 있거나, 발진이 있었던 병력이 있는 경우도 있다. 점진적으로 골수의 기능이 떨어지면서 창백함, 출혈, 자반, 발열 등의 증세가 나타나서 병원에 오게 되어 진단을 받게 되게 된다.   처음 진찰시에는 대부분의 환자가 창백하고 반수 이상에서 자반이나 점막의 출혈을 보인다. 25%에서는 감기나 중이염으로 오인하게 되는 발열이 동반되고 림프절 종창이 동반되기도 한다. 간종대에 비하여 비장종대가 더 두드러지는 경우가 많으며 약 60%에서 비장이 커져있다. 25%에서는 백혈병 세포가 뼈나 골수를 침범하여 오는 관절통이 나타나는데 간혹 류마치스성 관절염으로 오진되어 상당한 기간 치료 후에 급성 림프구성 백혈병으로 진단되는 경우도 있다.  백혈병의 중추신경계 침범으로 인한 뇌압의 증가에 의한 두통과 구토의 증상은 흔하지는 않지만 나타날 수 있다. T세포 급성 림프구성 백혈병은 발병 나이가 높고 남자에서 흔한데 종격동의 종괴와 림프절의 종대, 비장종대 등을 동반하며 종격동 종괴가 상대정맥을 압박하여 superior vena cava(SVC) 증후군이 나타나기도 한다.        4. 진단 처음 진단시 대부분의 환자가 빈혈을 보이지만 혈색소치가 6g/dL이하인 경우는 25%정도이다. 대부분이 혈소판의 감소를 보이나 25%에서는 혈소판수가 100,000/mm3 이상으로 나타난다. 백혈구의 수는 증가한다고 알고 있지만 반수 이상이 백혈구수가 10,000/mm3 이하이며 20%정도만 50,000/mm3 이상으로 나타난다.   급성 림프구성 백혈병의 진단은 말초혈액에 아세포가 보임으로써 의심할 수 있지만, 확진은 골수검사로 골수가 백혈병 세포로 꽉 차있는 것을 확인하여야 한다. 하지만 간혹 급성 림프구성 백혈병 환자에서도 골수가 hypocellular하여 골수천자에 실패하는 경우가 있는데, 이러한 경우에는 골수조직검사(bone marrow aspiration & biopsy)가 도움이 되며 염색체 검사를 하여 확진이 되는 경우도 있다. 진단시의 백혈구수, 면역표지자 검사, 염색체 검사는 치료의 방침을 결정하는데 가장 중요한 역할을 하므로 꼭 시행하여야 한다(Fig. 2).   흉부 방사선 검사는 종격동의 종괴 유무를 확인하기 위하여 필요하지만, 급성 림프구성 백혈병에서 뼈의 사진은 이상이 있다 하더라도 임상적인 의의가 별로 없어 꼭 촬영하여야 할 필요가 없다. 뇌척수액 검사는 중추신경계의 침범여부를 보기 위하여 꼭 시행하여야 하는데, 일반적인 검사보다는 cytospin 방법으로 시행하여야 확실하게 판정을 할 수가 있다. 종양 융해 증후군을 막기 위하여 진단시 혈중 요산치와 신장기능 검사가 시행되어야 한다.   5. 감별진단 급성 림프구성 백혈병의 진단은 의심만 할 수 있다면 크게 어렵지 않다. 하지만 계속 열이 있거나 림프절 비대가 있어 림프절염 등 다른 질환으로 수주간 치료받던 아이인 경우에는 의심이 늦어져 진단도 늦어지는 경우가 종종 있다. 감별진단으로는 재생불량성빈혈, 골수섬유화(myelofibrosis) 등이 있다. 전염성 단핵구증(infectious mononucleosis)도 처음 증상은 매우 비슷하지만 말초혈액 도말검사에서 비정형적인 림프구(atypical lymphocyte)가 보이면 전염성 단핵구증을 의심할 수 있다.  하지만 세포의 모양이 확실하지 않으면 골수검사를 시행하여 확인하는 것이 바람직하다. 관절통으로 류마치스성 관절염이라고 진단받고, 수개월간 치료하다가 혈액검사이상이 늦게 발견되어 늦게 진단되는 경우도 간혹 있는데, 이 경우 류마치스성 관절염의 치료로 prednisolone을 사용하여 아세포의 발현이 늦어졌기 때문이기도 하다.   신경모세포종, 횡문근육종, Ewing육종, 망막모세포종 등의 악성종양이 골수를 침범한 경우 간혹 범혈구 감소증을 보이는데, 이러한 경우에는 대개 골수에서 암세포들이 덩어리를 만들고, 또한 원발부위의 증상이 같이 동반되므로 진단에 어려움은 별로 없다.       6. 치료 급성 림프구성 백혈병의 치료는 임상적인 위험인자에 의하여 결정되는데, 보통 위험군은 진단시의 나이가 1세에서 10세 사이이고 백혈구 수치가 50,000/mm3 이하, 종격동 종괴가 없고 중추신경계 침범의 증거가 없으며, 면역표지자 검사에서 early preB 기원인 common 급성 림프구성 백혈병인 경우를 보통 위험군으로 분류한다. 이 경우 염색체의 전좌 (translocation)는 없다. 보통 위험군에서는 prednisolone, vincristine, L-asparaginase의 3가지 약물을 기본으로 하며 중추신경계의 예방을 위하여 척수강내 methotrexate, cytosine arabinoside, hydrocortisone 등의 약물주입이나 방사선치료가 도입되기도 한다(Table 5).   최근에는 장기간 생존한 환자에서의 부작용을 우려하여 방사선 치료보다는 척수강내 약물투입이 선호되고 있다. 세가지의 약물투입으로 보통 98%에서 치료 4주에 관해가 되어 골수에서 아세포의 비율이 5%미만이 된다. 골수의 관해가 오면 중추신경계 예방을 위한 방사선치료나 척수강내 약물투입을 위한 공고요법이 시행되고 이어서 methotrexate, 6-mercaptopurine, vincristine, prednisolone을 이용한 유지요법이 남자는 3년, 여자는 2년 동안 시행된다. 미국의 Children’s Cancer Study Group에서는 지연강화요법(delayed intensification)이라고 하여 재관해유도, 재공고요법의 기간을 갖는데 이렇게 치료한 그룹이 치료성적이 좋아서 보통 위험군에서도 2회의 지연강화요법을 하는 것이 표준치료로 변화하고 있다.   보통 위험군이 아닌 1세 미만이나 10세 이상, 백혈구수가 50,000/mm3 이상인 경우에서는 adriamycin, daunomycin등의 anthracycline 제제가 포함된 4가지의 약물로 관해유도를 하며 역시 중추신경계의 재발을 막기 위하여 방사선치료 및 척수강내 약물주입치료를 한다. T 세포 기원의 급성 림프구성 백혈병에서는 지속적으로 강한 항암요법을 하는 Memorial Sloan Kettering Cancer Center의 New York protocol이 쓰이기도 한다. 1세 미만인 경우에는 신경독성이 있는 약물을 충분히 사용하지 못하고, 신장의 기능도 미숙하여 큰 아이들에 비해 약물의 투여가 충분하지 않다. 또한 방사선치료도 하지 못해 예후가 나쁜 경우가 많다. B세포 기원의 L3형인 경우, 예전에는 20%도 되지 못하던 치료율이 최근에는 Burkitt 림프종의 치료를 위하여 개발된 치료방법으로, 단기간 매우 강한 치료를 함으로써 70%에 이르는 치료성적의 향상을 보이고 있다.   9번 염색체의 일부가 22번 염색체로 전좌가 일어난 t(9;22) Philadelphia염색체나 t(4;11), t(1;19) 등의 염색체 이상이 동반된 경우에는 거의 대부분 통상적인 치료로는 단기간내에 재발이 예상되므로, 조직형이 맞는 형제가 있을 경우 동종골수이식을 시행하는 것이 좋다.     7. 재발 골수가 가장 흔한 재발 부위이고 중추신경계와 고환이 그 다음으로 재발이 흔하다. 골수의 재발은 항암치료 중 3주 이상 범혈구감소증이 지속되거나, 말초혈액에서 아세포가 발견되는 등의 이상이 있거나, 처음 진단 당시의 증상이 다시 나타난 경우 의심하여 볼 수 있다.   중추신경계의 재발은 안면신경의 마비나 뇌압이 증가하여 나타나는 두통, 구토의 증세가 있을 수 있으며 간혹 증상 없이 척수강내 약물주입을 위한 검사시에 발견되기도 한다. 고환의 재발은 증상이 없으나 고환의 크기가 커짐으로 쉽게 알 수 있으므로, 남자 아이인 경우 매번 진찰시에 꼭 고환을 만져서 검사하여야 하며 양쪽 고환의 크기에 차이가 있으면 초음파 검사후 조직검사를 하여 확인하여야 하고 조직검사 시에 touch print를 만들어 보면 빨리 진단을 내릴 수 있다.   재발이 된 경우 치료는 이전에 사용하지 않았던 약제를 기본으로 하여 강한 치료를 하는데 약 15 ∼ 20%에서 완치를 기대할 수 있다. 치료가 종결된 이후나 치료시작후 18개월 이상 경과한 후 재발한 경우는 예후를 어느 정도 기대할 수 있으나 치료 시작 6개월 이내에 재발한 경우에는 항암치료만으로 완치를 기대하기 힘들다. 이러한 경우에는 조직형이 맞는 형제 또는 한국 골수은행협회 등을 통한 비혈연 공여자를 이용한 동종골수이식만이 완치의 가능성을 높여 줄 수 있다.   상업적인 제대혈 은행이 설립되는 등 제대혈 조혈모세포 이식도 새로운 치료로 각광을 받고 있으나, 아직 의료보험의 적용이 되지 않아 외국의 경우와 같이 많은 예가 시행되고 있지는 않다.   중추신경계에서 재발한 경우에는 중추신경계에 방사선치료를 추가하여야 하며 골수에서의 재발이 뒤따를 위험이 있으므로 항상 전신적인 재치료가 동반되어야 한다. 고환에서의 재발은 역시 방사선치료가 주가 되며 전신적인 재관해유도 치료가 동반되어야 한다. 고환의 방사선치료는 거의 대부분 고환의 기능을 상실하게 하므로 부모에게 이에 대한 충분한 설명과 동의가 있어야 한다.        8. 예후 소아기의 급성 림프구성 백혈병의 치료성적은 평균 80%정도이다. 진단 시의 백혈구수, 나이, 면역표현형, 염색체 검사 등이 중요한 예후인자로 작용하지만, 이에 따라서 치료가 달라지기 때문에 처음에 나쁜 예후인자를 가지고 있다고 하여 결과적으로 모두 예후가 불량한 것은 아니고 각 예후군 간의 치료 성적에는 큰 차이가 없다. 따라서 처음에 예후군을 얼마나 정확하게 진단하여 그에 맞는 치료를 선택하였는가가 가장 중요하며, 그에 따른 치료 도중에 얼마나 열심히 의료진의 지시에 따라서 치료를 받았는가 하는 점이 치료결과에 더 큰 영향을 준다.     급성 골수성 백혈병   급성 골수성 백혈병은 소아기 백혈병의 약 삼분의 일을 차지하는 병으로 21번 염색체의 이상인 Down증후군, Diamond-Blackfan증후군, Fanconi빈혈, Bloom증후군, Kostmann증후군, 발작성 야간 혈색소 뇨증, Li-Fraumeni 증후군, 신경섬유종증(neurofibromatosis) 환자에서 이 병의 발생이 증가한다는 보고가 있다.   1. 임상 증상 급성 골수성 백혈병의 증상은 기본적으로 급성 림프구성 백혈병의 증상과 다를 바가 없다. 빈혈, 혈소판감소, 정상적인 백혈구 감소에 의한 증상이 모두 나타날 수 있으며 따라서 창백함, 어지러움, 무기력 등의 증세와 발열, 출혈, 자반, 감염 등이 나타난다. 간이나 비장종대가  나타날 수 있으며, 림프절 종창 등도 나타날 수 있다. 특징적으로 잇몸의 비대가 있으면 M4 아형을 생각해 볼 수 있으며, 백혈병 세포들이 모여서 종괴를 만드는 녹색종(chloroma)이 눈주위나 두피 등을 비롯하여 전신에서 발견될 수도 있다.   2. 진단 급성 골수성 백혈병의 진단은 역시 말초혈액 도말검사와 골수천자 및 조직검사로 내리게 되는데, 림프구성인지 골수성인지를 구별하는 과정은 우선 아세포의 크기와 세포질의 과다 및 과립의 여부를 비교하고, 핵의 모양 및 핵소체의 수를 비교하여 세포의 크기가 크고, 세포질이 많으며 세포질내에 과립이 많고 핵소체가 뚜렷하며 수가 많을 때는 골수성 백혈병을 의심하게 된다.   형태학적으로 구분이 되지 않을 때 특수염색을 시행하는데 Sudan Black B(SBB)염색, peroxidase, esterase 염색이 양성이면 골수성 백혈병을 의심하게 된다. 면역표지자 검사가 확진을 할 수 있게 도와주며,  간혹 림프구성과 골수성이 혼합된 혼합형 백혈병도 전체 백혈병의 2∼3%를 차지한다. 세포질내에 Auer rod가 보이면 쉽게 골수성으로 진단이 가능하고 급성 전골수구성 백혈병의 경우에는 특징적인 과립의 형태가 진단에 도움이 된다. 급성 골수성 백혈병의 분류는 형태학적인 모양에 따라서 분류하는데 성인의 분류와 차이가 없다.     3. 치료 급성 골수성 백혈병의 치료는 기본적으로 anthracycline과 cytosine arabinoside가 사용되며 6-thioguanine, dexamethasone, etoposide 등이 추가되기도 한다. Anthracycline으로는 adriamycin이 기본이지만 심독성을 줄이기 위하여 idarubicin과 같은 약제가 사용되기도 하며 cytosine arabinoside의 유도체인 BH-AC 등의 약제도 관해유도를 위하여 사용되고 있다.  관해유도 후에는 상당히 오랜 기간 혈구수치가 낮은 상태로 유지되므로 거의 대부분 감염이 동반되어 항생제, 항진균제 등의 사용과 혈액 및 혈소판수혈 등의 보조적인 요법이 필수적이다.   초기치료후 합병증으로 사망하는 경우가 약 10%정도에 이른다.  관해유도는 약 80%에서 오게 되는데, 이후의 치료는 공고요법을 하면서 조직 적합형이 맞는 형제를 찾거나, 골수은행에서 비혈연 공여자를 찾아 동종골수이식을 시행하는 것이 가장 좋은 치료방법으로 추천되고 있다. 골수공여자를 찾지 못한 경우 자가 말초혈액 조혈모세포 이식이나 제대혈을 이용한 조혈모세포 이식도 대안이 될 수 있다. 동종골수이식을 하였을 경우 치료성적은 약 70% 정도이고 자가 말초혈액 조혈모세포 이식을 한 경우에도 60 ∼ 70%의 치료성적을 보이고 있다.    급성 골수성 백혈병의 특이한 형태의 하나인 급성 골수구성 백혈병은 진단시에 범발성 혈관내 응고증이 동반되는 경우가 대부분이고, 치료에 있어서도 retinoic acid와 같은 분화유도 약제가 치료제로 사용될 수 있다.   4. 예후 동종골수이식을 한 경우 70%에서 완치를 기대할 수 있으나, 항암치료 만으로는 약 50%의 완치를 기대할 수 있다. 골수이형성 증후군에 의한 이차성 급성 골수성 백혈병의 경우에는 항암치료 만으로는 예후가 매우 좋지 못하다. 재발되는 경우도 항암치료 만으로는 매우 경과가 좋지 않고, 감염의 위험이나 이식편대숙주 반응의 위험이 높더라도 빨리 비혈연 이식이나 제대혈 이식을 시행할 수 있도록 준비하는 것이 바람직하다.      [출처 : CDMC Vol.1, No.3]