[혈액종양내과] 급성 골수성 백혈병의 치료 Treatment of Acute Myeloid Leukemia

이 규 형  울산의대 서울아산병원 종양·혈액 내과 Kyoo-Hyung Lee, M.D.Ph.D., Dept. of internal Medicine, Asan Medical Center University of Ulsan College of Medicine

서  론   급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia, 이하 AML)은 감염, 발열, 빈혈, 출혈 및 백혈병세포의 침윤에 따른 증상 등으로 발병하며, 치료 없이는 대다수의 환자가 수개월에서 1년이내에 사망하는 급성 질환이다. 환자들은 진단시 평균 1개월 정도의 증상기간을 가지고 발병한다. 진단시 혈액 소견상의 백혈구수치는 백혈병세포의 말초혈액 침범 정도에 따라 백혈구 감소에서부터 극단적인 백혈구 증가에까지 다양하게 나타난다. 약 95%정도의 환자에서는 진단시, 말초혈액도말에서 미성숙세포를 발견할 수 있다(표 1).   극히 일부의 환자에서(1% 미만) 혈액소견이 정상인 경우도 있다.  AML의 진단은 골수천자 도말에서 모세포(blast)가 20%보다 증가되어 있을 경우 가능하다.1) 치료개시 이전에 시행해야 할 검사로는 병력청취, 신체검사, CBC, chemical battery,  LDH, coagulation battery, fibrinogen, hepatitis serology, HIV 등이 있다.  골수검사를 통하여 도말 및 생검의 형태학적 검사, histochemical staining(peroxidase, TdT, PAS, iron 등), flow cytometry를 이용한 immunophenotyping (대표적으로 CD33, CD13, CD41, CD10, CD3, CD19 등) 그리고 염색체검사를 시행하여야 한다.   AML 치료의 목표는 백혈병을 완전관해(complete remission)에 이르게 한 후 재발이 없이 완전관해가 유지되도록 하여, 궁극적으로 환자를 완치시키는 것이다.  완전관해는 말초혈액에서 중성구의 수가 1,000/μL 이상, 혈소판수가 100,000/μL 이상, 그리고 골수천자 도말에서 모세포(母細胞, blast)가 5%미만일 경우로 정의한다.2)      AML의 예후인자   AML에서 중요한 예후인자로는 환자의 나이, 진단 당시 환자의 전신상태 및 백혈병세포의 염색체 이상 여부 등을 들 수 있다(표 2).     나이가 많은 환자일수록 완전관해율이 낮고 완전관해에 도달하여도 관해유지기간이 짧다.3) 고령 환자의 경우 관해유도 항암제 치료에 따른 합병증을 견디는 능력이 저하되어 있어 초기 사망 가능성이 높고, 또한 상대적으로 불리한 염색체이상을 가진 백혈병으로 발병하는 환자가 많기 때문이다.     염색체변화는 AML의 가장 중요한 예후인자이다.4) 급성 전골수성 백혈병(acute promyelocytic leukemia, 이하 APL)의 특징적인 염색체 변화인 t(15;17)을 제외하고, 백혈병 세포의 염색체 변화에 따라 세가지 위험군으로 나누는데 t(8;21),  inv(16) 등은 저위험군 즉 예후가 좋은 염색체변화이다. 이들 두가지의 염색체 변화는 같은 core binding transcription factor(AML-1 protein family)에 이상을 가져온다.  이들 저위험군 환자는 완전관해율 약 90%정도 그리고 완치율 40%정도를 나타낸다.    정상 염색체를 나타내는 환자들은 성인의 경우 약 30%에 해당하는데, 이들이 중간 정도의 예후를 나타낸다. 이들 환자들은 완전관해율 약 60∼70%, 그리고 완치율 10∼25%를 나타낸다.  그 외의 염색체 변화들 특히 5번 및 7번 염색체 이상, trisomy 8, 그리고 t(9;11) 등은 불량한 예후를 나타낸다.   이들 염색체 변화를 가진 AML으로 발병한 환자들은 50%이하의 완전관해율을 나타내고, 완치율은 0%에 가까운 실정이다. 이외 현재 multidrug resistance protein(MDR1), thrombopoietin receptor, immunoglobulin gene rearrangement, bcl-2 protein, WT-1 expression과 FLT-3 유전자 변이 여부 등이 예후인자로 연구되고 있다.5)       관해유도요법   Cytarabine(cytosine arabinoside, Ara-C)은 AML 치료에 가장 중요한 약물로 cytarabine이 AML 치료에 이용되기 시작하면서부터 AML 환자의 일부를 완치하는 것이 가능하게 되었다. Cytarabine은 세포내에 정상적으로 존재하는 nucleoside인 cystidine의 유도체로 세포내에서 ara-C 5’-triphosphate(ara-CTP)로 전환되며 ara-CTP가 세포핵 내의 DNA에 영향을 주어 세포사(細胞死)를 일으킨다.  Cytarabine이 ara-CTP로 전환되는데 중요한 효소가 deoxycytidine kinase이다. Cytarabine은 혈 중 반감기가 15분 정도로 짧기 때문에 같은 용량의 cytarbine을 투여할 때, 투여시간을 늘려 주는 것이 약의 효과에 유리하다.    Cytarabine을 단독으로 200mg/m2을 매일 5일간 연속 정맥 주사하였을 때, 약 40%의 완전관해율을 나타내었다. 이와같은 표준용량에서의 주된 부작용은 골수억제와 점막염과 같은 소화기관계 독성이었다. Daunorubicin, doxorubicin 그리고 rubidazone과 같은 anthracycline 계통의 약제도 cytarabine과 비슷한 시기에 백혈병 치료에 이용되기 시작하였는데, 이들 약제는 etoposide와 더불어 대표적인 topoisomerase II 억제제이다. 가장 대표적인 약제인 daunorubicin의 경우 60mg/m2를 3∼7일간 투여하였을 때, 약 40%정도의 완전관해율을 나타내었다.  이들 약제들은 골수억제, 점막염과 아울러 탈모와 심근 기능억제가 중요한 부작용이다.   현재 cytarabine에 anthracycline계통의 약물을 병용하여 투여하는 것이 AML 관해유도 요법의 근간이다. Cytarabine 100∼200mg/m2를 매일 7일간 정맥주사하고 아울러 daunorubicin 40∼60mg/m2를 매일 3일간 정맥주사하는 것이 표준 관해유도요법이다. 이러한 관해유도요법으로 대략 60∼70%의 환자가 성공적으로 완전관해에 도달한다. 임상 연구를 통하여 cytarabine 용량이 100mg일 경우와 200 mg일 경우 비슷한 성적을 나타내었고, cytarabine을 10일간 투여하는 것도, 7일간 투여하는 것과 비슷한 성적을 나타내었다. 그러나 cytarabine을 5일간으로 줄여 투여하는 것은 열등한 효과를 나타내었다.6)    관해유도에 실패하는 원인은 환자의 약 반수에서 감염, 출혈, 기관계부전과 같은 합병증에 의한 사망이다. 또 다른 반수의 환자에서는 백혈병세포가 항암제에 내성을 나타내는 경우이다. 대개 관해유도 항암요법후 약 2∼3주후에 골수검사를 반복하여 골수가 저형성(低形成, hypoplasia) 상태를 나타내면 골수의 회복을 기다려야 한다.  만약 이때 골수세포에 백혈병세포가 잔존하면 재차 항암제 투여를 고려해야 한다.  드물게 회복 시기에 정상 세포가 아닌 백혈병세포로 돌아오는 경우가 있는데, 이 경우에도 항암제의 재차 투여를 고려해야 한다.  다만 회복기의 골수검사에서 정상 모세포의 비율이 50%까지 증가될 수 있으므로 주의해야 한다.    최근 새로운 anthracycline 계열의 약제인 idarubicin과 mitoxantrone이 임상에 도입되어 daunorubicin을 대체하여 사용되기도 한다. Idarubicin은 두 개의 무작위 비교연구에서 daunorubicin에 비하여 유의하게 완전관해율이 우수하고 관해유지 기간도 긴 것으로 나타났으나, 최근 발표된 2,100명에서의 무작위 연구에서는 완전관해율과 생존율에서 우수함이 발견되지 않았다. Mitoxantrone의 경우 daunorubicin에 비하여 유의한 우수성은 발견되지 않았다.7) Idarubicin의 축적 용량이 150∼290mg/m2에 이르면 약 5%의 환자에서 울혈성 심부전이 나타나는 것으로 알려졌다.     관해후 치료   AML 환자가 관해유도요법으로 성공적인 완전관해에 도달한 이후 아무런 치료도 하지 않으면 대부분의 환자가 재발하기 때문에 관해유지를 위하여 관해후 요법(寬解後療法, post- remission therapy)을 시행하게 된다.8)   관해후 요법은 다시 공고요법(consolidation therapy)과 유지요법(maintenance therapy)으로 나누어 볼 수 있다. 공고요법은 대개 관해유도요법에 쓰인 것과 비슷한 약물을 비슷한 용량으로 1∼2개월마다 수 차례 반복 투여함을 말하는데 상당한 골수억제를 수반한다. 공고요법 중 고용량 항암제를 투여할 경우 강화요법(intensification therapy)이라고 부르기도 한다. 유지요법은 대개 저용량의 항암제를 경구로 수년간 투여하는 경우를 말한다.  일반적으로 AML의 치료에서 유지요법은 효과가 없는 것으로 알려져 있다.  최근 APL의 경우 All-trans-retinoic acid(ATRA)의 유지요법이  사용되고 있다.    현재 AML에서 관해후 요법으로는 동종골수이식, 자가골수이식, 고용량 cytarabine(high-dose ara-C, 이하 HDAC)을 이용한 강화요법을 사용할 수 있다.  이 세가지 치료법 모두 종래의 표준용량 항암제를 이용한 공고요법에 비하여 우수한 완치율을 나타내었다.  현재 어떤 치료법이 가장 우수한가에대해서는 아직도 많은 논란이 계속되고 있다.     고용량 cytarabine (HDAC) 요법   HDAC이라함은 cytarabine의 하루 용량을 2∼12g/m2로 증량하여 투여하는 것을 말한다.  표준 cytarabine 용량(standard-dose ara-C, 이하 SDAC)은 cytarabine의 하루 용량이 표준관해유도 용량인 100∼200mg/m2인 경우를 지칭한다.  Cytarabine 하루 용량이 200∼1000mg/m2인 경우 중간용량 cytarabine 요법(intermediate-dose ara-C, 이하 IDAC)이라 부르기도 한다.  HDAC요법은 처음 SDAC로 치료후 재발한 환자에서 사용되어, 재차 환자를 관해로 유도할 수 있음을 나타내었다.9)   HDAC요법의 이론적 근거는 백혈병 세포내에 ara-CTP를 보다 높은 농도로 유지할 수 있다는 점이다. 관해유도요법으로서의 HDAC요법은 완전관해율에서 SDAC에 비하여 우수하지 않았다.  반면 관해후 요법에서 HDAC요법은 SDAC에 비하여 60세 이하의 환자에서 유의하게 우수한 관해유지 기간을 나타내었다. HDAC는 SDAC의 경우 관찰되지 않던 부작용인 소뇌 기능이상, 대뇌 기능이상, 폐부종, 심낭삼출 그리고 결막염을 나타낼 수 있으며, 이러한 부작용은 환자가 고령일수록 심하므로 주의하여야 한다.  그러나 관해후 요법에서 HDAC의 효과는 AML의 저위험군 환자에서 유의하게 나타나고, 중등도 위험군의 환자에서는 아직 논란의 여지가 있으며, 고위험군의 환자에서는 효과가 없는 것으로 나타났다.   IDAC를 지속 정맥주사하는 것이 HDAC의 중추신경계 부작용을 줄이면서 HDAC와 비슷한 정도의 항백혈병 효과를 나타낼 수 있을지도 모른다는 data도 있다.10∼11)     자가 조혈모세포 이식(autologous stem cell transplantation)   자가 조혈모세포 이식(autologous stem cell transplant-ation, 이하 auto-SCT)은 고용량 항암제(또는 전신방사선조사를 추가하여)를 투여하고, 미리 채취하여 동결시켜 둔 환자 자신의 관해상태 조혈모세포를 이식하여 고용량 항암제의 골수독성을 경감시키는 치료법이다.  자가 조혈모세포 이식은 동종 조혈모세포 이식(allogeneic stem cell transplantation, 이하 allo-SCT)에 비하여 이식편대 백혈병효과(graft-versus-leukemia effect)를 기대하기 어렵다.    AML 일차관해에서 auto-SCT를 시행할 경우 약40%의 장기생존율을 나타내었다.12∼13) 역시 대부분의 치료 실패 원인은 백혈병의 재발로, 예후인자 분석을 해보면 HDAC를 이용한 관해후 요법에서와 같이 저위험군 환자의 성적이 상대적으로 좋고, 고위험군에서의 장기 생존율은 매우 낮은 것으로 나타났다.   이식편(graft)에 오염되어 있을 수 있는 백혈병 세포의 제거를 위하여 여러 가지 효과적인 정제(purging)방법이 사용되고 있으나, purging이 AML의 재발을 유의하게 감소시킬 수 있을 것으로 보이지는 않는다.  대부분의 재발이 환자 체내의 항암제 내성을 나타내는 백혈병 세포의 잔존이 원인인 것으로 보이기 때문이다.  또한 auto-SCT 전후로 새로운 시도를 하여 allo-SCT에서 나타나는 것과 유사한 이식편대 백혈병 효과를 나타내고자 하는 연구가 진행 중이지만 실용화된 것은 없는 실정이다.     동종 조혈모세포 이식(allogeneic stem cell transplantation)   동종 조혈모세포 이식(allogeneic stem cell transplant-ation, 이하 allo-SCT)은 이식편이 항백혈병 효과를 나타낸다는 점에서 항암제의 세포독성에만 의존하는 HDAC요법이나 auto-SCT와 다르다고 할 수 있다.  이식편대 백혈병 효과는 동물실험과 여러 임상관찰에서 증명되었다.   Allo-SCT를 AML의 1차관해에서 시행하면 약 50∼70%의 환자가 장기생존을 나타낸다.13∼14)  주된 실패의 원인은 백혈병의 재발(20% 정도), 이식편대숙주 질환(10%) 그리고 전처치 관련독성(regimen related toxicities, 20%) 등이다.  Allo-SCT는 AML의 고위험군에서도 약40%의 장기생존을 나타내며, 따라서 고위험군 AML의 관해후 요법으로서 가장 우수한 성적을 나타낸다.14)  재발한 AML에서 시행하면 1차관해 때에 시행한 경우에 비하여 장기생존 가능성이 30%정도로 나쁘지만, 구조항암요법이나 auto-SCT에 비하여 우수하다. 불응성 AML에서 시행하면 장기 생존율이 10%정도로 불량하다.    과거에는 allo-SCT를 HLA가 일치하는 형제간에서만 시행하였으나, 차차 HLA가 일치하는 타인에서도 가능하게 되었으며, 현재 국내에서도 타인골수이식이 많이 활성화되었다.    현재 한국골수은행과 가톨릭골수 정보은행을 통하여 공여자를 구할 수 있다.  타인골수이식의 경우 형제간의 골수이식에 비하여 이식편대숙주 질환이 흔하고 심할 수 있으나, 상대적으로 백혈병의 재발은 적은 편이다.15)    최근에는 전처치 관련독성을 줄여 고령의 환자(55세 이상)나 신체기능의 저하가 있는 환자에서도 allo-SCT를 시도하고 있다.  이를 경감-강도 전처치(reduced-intensity condition-ing) allo-SCT라 부른다.  경감-강도 전처치 allo-SCT의 경우 종래의 전통적인 allo-SCT와 비슷한 성적으로 착상을 이룰 수 있고 전처치 관련독성도 경감됨을 보여 주었다.  그러나 이식편대숙주 반응이 상당한 문제점으로 남아 있다.  무작위 비교 연구는 아직 없으나 AML에서의 경우, 이식당시 병의 상태에 따라 전통적인 allo-SCT와 비슷한 성적을 나타내었다.16)     위험군에 따른 관해후 강화요법   그간의 많은 비교연구를 통하여 동종골수이식이 자가골수이식이나 항암제를 이용한 강화요법에 비하여 재발을 유의하게 줄이는 것으로 나타났다.  그러나 대다수의 연구에서 동종 골수이식이 자가골수이식이나 고용량 항암요법에 비하여 전체 생존율(overall survival)에 유의한 우수성을 나타내지는 못하는 것으로 나타나고 있다. 왜냐하면 동종골수이식의 경우 환자가 재발없이 관해상태에서 이식편대숙주 반응이나 감염과 같은 백혈병 외적인 원인에 의하여 사망하는 경우가 많기 때문이다.14)   그간의 연구에 의하면 HDAC를 이용한 강화요법의 효과는 주로 t(8;21), inv(16) 등의 염색체 변화를 가진 저위험군의 AML에서 현저(장기 생존율 50% 이상)하고, 고위험군의 염색체 변화를 가진 환자군에서는 장기 생존율이 10%정도에 불과함이 밝혀졌다.  반면 동종골수이식의 경우 고위험군에서도 40%이상의 장기생존율을 나타내었다.  따라서 저위험군의 환자의 경우 1차 관해 상태에서 HDAC를 이용한 강화요법을 시행하고, 만약에 환자가 재발하면 그 때에 동종골수이식을 고려함도 한가지 치료의 방침이 될 수 있을 것으로 보인다(그림 1).     다만 현재 우리나라의 경우 APL을 제외한 성인 AML에서 재발한 경우 의료보험의 적용이 안되어 환자가 경제적으로 부담을 가질 수 있음은 고려되어야 할 사항이다.  고위험군 환자의 경우 관해후 치료로 HDAC를 이용한 강화요법이나 자가 골수이식 후 장기생존율이 낮기 때문에 동종골수이식을 강력히 고려하여야 할 것으로 사료된다.         급성 전골수성 백혈병의 치료(Treatment of acute promyelocytic leukemia)   APL은 AML의 한 아형으로 전체 AML의 약10∼15%를 차지한다.  APL은 다른 AML의 아형에 비하여 환자의 나이가 젊고, 진단시의 백혈구수가 적고, 많은 환자에서 파종성 혈관내응고가 관찰된다는 점이 특이하다. 세포유전학 검사에서 특징적인 t(15;17)이 관찰되고 분자생물학 검사에서 PML1/RARα가 검출된다.  all-trans-retinoic acid(ATRA)는 APL 치료의 성적을 혁신적으로 개선하였다.  ATRA는 vitamin A의 유도체로 PML1/RARα 유전자 산물에 의하여 차단된 세포분화를 교정하여 APL 세포의 분화를 유도한다.    ATRA는 45mg/m2를 매일 완전관해가 이루어질 때까지 경구로 투여한다. ATRA를 APL의 관해유도시에 경구 투여하면 파종성 혈관내응고가 호전되고 약 90%의 높은 완전관해율을 나타낸다. 이 때 일부환자에서 백혈구의 수가 증가하면서 호흡곤란, 발열, 양측성 흉수, 폐야 침윤 등의 소견(retinoic acid syndrome)이 나타날 수 있는데, 이 때에는 고용량의 glucocorticosteroid 및 항암제의 투여가 필요하다.    APL은 AML의 다른 아형과 달리 완전관해에 도달하기 전에 골수 저형성 상태없이 관해유도 치료 제14일 골수에 모세포나 전골수세포가 많이 남아있는 경우가 흔하다. 이때 재차 항암제를 투여하면 과도한 항암제 독성으로 환자가 사망할 수 있다.  이 경우 ATRA를 계속 투여하면서, 관찰하면 대개의 경우 모세포나 전골수세포의 분화가 일어나면서, 완전관해에 도달하게 된다.  최근에는 처음부터 관해유도시에 ATRA와 아울러 항암제를 병용투여하기도 한다.17)  ATRA와 병용하는 항암제로는 cytarabine과 anthracycline을 병용하여 투여하기도 하고 anthracycline을 단독으로 투여하기도 한다.    일단 관해에 도달하면 항암제로 관해후 요법을 시행하고 이에 병용하여 ATRA를 유지요법으로 경구 투여하기도 한다.  APL 환자는 일단 완전관해에 도달하면 비교적 높은 완치율(약 80%)을 나타내기 때문에, allo-SCT는 1차관해 상태에서 시행하지 않고 재발한 경우에 시행하는 것이 보통이다.  항암요법 종료후 골수검사에서 PML1/RARα PCR이 양성인 경우 혈액학적 재발 가능성이 높기 때문에 allo-SCT를 포함한 새로운 치료방법을 시도하는 것이 좋다.18)  ATRA와 항암제 치료에 불응하거나 재발한 경우 arsenic trioxide가 우수한 치료제로 알려졌다.19)     앞으로의 발전 방향   과거 완치가 불가능하였던 AML이 효과적인 항암제와 조혈모세포 이식과 같은 치료법이 개발되어 일부 환자를 완치할 수 있는 질환으로 자리잡았다.  그러나 아직도 많은 수의 환자가 급성 백혈병으로 사망하며, 치료 실패의 가장 큰 원인은 백혈병 세포의 항암제에 대한 내성이다.  앞으로 새로운 약제와 치료법의 개발로 급성 백혈병 환자의 예후는 더욱 향상될 것으로 전망된다.  현재 활발한 연구가 진행되고 있는 분야는 만성 골수성 백혈병에서의 STI571과 같은 세포신호전달 차단제의 개발과 임상적용, 단클론항체를 이용한 표적 치료의 도입20) 등으로 앞으로 많은 발전이 기대되고 있다.  아울러 발전된 분자생물학의 백혈병 연구에의 도입으로, 급성 백혈병의 분류 및 발병원인의 규명에도 더욱 많은 발전이 기대되고 있다.   [출처 : CDMC Vol.1, No.3]