[혈액종양내과] 폐암의 화학예방 Chemoprevention of Lung Cancer

김 준 석  고려의대  구로병원 혈액종양내과 Jun Suk Kim, M.D.&Ph.D., Dept. of Internal Medicine, Guro Hospital,  Korea University College of Medicine

폐암은 국내 암사망 원인중 가장 흔한 질환의 하나로, 여러 연구에서 흡연과 생활주변에서 노출되는 발암물질과 폐암발생의 위험도 증가는 상관관계가 높은 것으로 알려지고 있다. 특히 폐암환자의 90%가 담배를 핀 기왕력이 있고, 흡연자는 비흡연자에 비하여 폐암에 걸릴 확률이 20배 이상 높은 것으로 알려지고 있다. 그럼에도 국내에서 흡연인구는 줄지 않고 있으며, 특히 청소년과 여성에서 더욱 심각하여 금연에 대한 계몽과 담배에 의한 암사망을 줄이려는 노력이 필요하다. 우리가 암연구를 다방면으로 하는 최종목표는 암의 이환율을 낮추고 암의 완치율을 높혀 암으로 인한 사망률을 감소시키는 것이다.   이러한 숙제를 해결하기 위해서는 암을 조기발견 치료하거나 암의 발생을 예방하거나 하는 것이다. 암의 조기 진단은 완치율이 높고 치료비용, 환자의 신체적 결함을 최소화할 수 있는 가장 효과적인 방법이긴 하나 현재까지 뚜렷한 조기진단 방법이 없다. 다음으로 생각할 수 있는 것이 암발생 예방이다. 암 예방의 첫째 단계로는 암의 원인물질을 제거하는 것이다. 예로, 담배 흡연의 경우 금연으로 원인 제거가 가능하다. 그러나 대부분의 암은 직접 원인을 모르기 때문에 원인 제거가 불가능하다. 또한 기존의 발암물질로 알려진 것들도 음식에 섞여 있거나 자연 상태에서 자신도 모르는 사이에 노출되는 등 피하기가 현실적으로 매우 어렵다. 따라서 원인인자의 제거가 암예방의 첫째 목표이긴 하나 어렵기 때문에 화학예방(chemoprevention)을 근간으로 한 둘째 단계의 암예방이 필요하게 되었다.  화학예방이란 독성이 없는 영양소나 약물을 투여하여 체내의 방어기전을 증가시켜 발암물질 노출로 암이 발생하여 침윤이나 전이되기 전에, 암 발생과정을 중지시키거나 환원시키는 것으로 정의할 수 있다.     The Biology of Premalignant Epithelial Carcinogenesis   상피세포의 발암과정은 매우 복잡한 생물학적 과정을 거친다. 첫째는 발암물질에 노출 후 암발생까지 오랜기간에 걸쳐 발생하는 다단계의 과정이며, 둘째는 이 과정을 촉진하거나 억제하는 여러 내외인자와의 상호작용이며, 셋째는 발암과정으로 야기되는 여러 복잡한 세포, 유전 및 생화학적 기전의 변화이다. 우리가 화학예방을 계발하고, 계획하기 위해서는 이 복잡하고도 어려운 생물학적 과정을 완전히 이해하고 있어야만 한다. 화학예방을 지지하여 주는 주요한 생물학적 개념은 다단계 발암과정과 field cancerization이다.   1. 다단계 발암과정(multistep carcinogenesis) 발암물질이 세포내로 들어오면 활성물질로 대사되며, 이 대사물질은 세포내의 DNA 같은 유전물질과 화학반응을 일으켜 세포에 손상을 주게된다. 이러한 반응은 발암물질에 노출직후 수시간이내 일어나며, 대부분의 손상조직은 수일내지 수주이내에 정상으로 재생시킬 수 있는 능력이 있다. 그러나 세포의 손상이 재생되지 않고, DNA 복제과정을 거치게되면, 이병변은 안정된 병변(stable biologic lesion)이 되어 손상된 세포는 변형세포(initiated cell)가 된다.   이 과정이 개시기(initiation)이다. 촉진기(promotion)는 변형세포가 전암세포로 변하는 과정이며, 이 과정은 가역적이다. 진행기(progression)는 전암병변이 암병변으로 전환되는 과정으로 불가역적이다. 변형세포가 자연적으로 또는 촉진자의 자극으로 전암세포나 암세포로 변하는데는 수년간의 긴 시간이 필요하다. 동물 실험에서 암 발생에는 여러 종류의 유전자와 이 유전자들의 다양한 형태 및 기능의 변화가 관여하는 것으로 알려졌으며, 돌연변이, 결손(deletion), 증폭, 전위 (trans-location) 및 mitotic recombination 같은, 여러 종류의 유전자 변화가 암발생 초기 단계에 발생하며 촉진기와 진행기 단계에도 지속되어 암화 과정을 지속시킴을 확인하였다. 폐암 발생도 여러 종양유전자와 종양억제 유전자의 유전적 변이가 축적된 다단계 과정으로 설명할 수 있다(Fig.1).   여러 연구에 의하면 K-ras intron polymorphism, tandem repeats in the H-ras 3’-untranslated region이 있는 경우 폐암에 걸릴 확률이 높고, Li-Fraumeni syndrome(LFS), hereditary retinoblastoma, familial breast cancer (BRCA1) 및 Bloom syndrome 등에서도 폐암 발생률이 높은 것으로 알려졌다. 또한 흡연시 발생하는 발암물질의 대사에 관여하는 유전자(CYP2D6, CYP1A1, GSTM1)의 변이도 폐암발생의 감수성을 높여주는 것 같다. 폐의 증식성 또는 이형성 병변에서는 p16 hypermethylation, p53 mutation 그리고 3p, 9p, 17p의 deletion 등이 자주 관찰된다. 폐선암에 걸린 흡연자에서 K-ras의 활성화가 자주 발견되고, p16의 불활성과 결손 등도 많은 수의 소세포 폐암 환자에서 발견되었다. 또한 p53 mutation과 Rb gene의 불활성도 진행암에서 자주 발견되고 3p, 5q, 9p, 13q, 17p 등의 결손도 폐의 상피내암에서 자주 발견된다. 18q와  22q의 결손은 진행암에서만 발견된다. 다른 종류의 상피세포의 클론성진화에서 발생하는 특이한 유전자 변화에 대한 연구도 진행중이다.    2. Field cancerization 흔히, 주위 환경에서 발생한 발암물질에 우리 신체의 상피면은 광범위하게 노출되게 된다. 피부의 태양 자외선, 대장의 담즙산과 지방산 또는 상부호흡소화기관(upper aero- digestive tract, UADT)의 담배연기 노출 등이 대표적인 예이다. Slaughter 등은 구강암 연구에서 서로 독립된 전암 병변이 동시 다발적으로 발생 진행하여 여러개의 일차암을 일으키는 현상을 field cancerization이라 이름 붙였다. 이 개념은 매년 두경부나 폐의 원발암(primary tumor) 환자의 4∼7%에서 이차원발암(second primary tumor)이 발생하는 것으로도 잘 증명되고 있다.   또한, 고위험군 환자의 조직학적으로 정상인 조직 및 전암 조직과 상부호흡소화기관의 종양조직을 이용한 분자생물학적 연구결과도 이 개념을 강하게 받쳐주고 있다. 이 연구는 담배연기에 노출된 두경부와 폐암의 고위험군인 환자의 전 호흡소화기관에 걸쳐 유전적으로 별개의 병변이 다발적으로 생김을 암시하였다. 이러한 유전적 병변에는 p53 돌연변이, 3p 결손, 이수배수체(aneuploidy) 등이 포함된다. Chung 등은 31명의 두경부 원발암과 연관된 이차원발암 환자에서 p53의 돌연변이를 조사하였다. p53 돌연변이가 원발암에만 생긴 경우는 16예였고, 5예에서는 원발암과 이차원발암에서 같이 생겼으며, 4예에서는 p53의 서로 다른  exon에서, 1예는 같은 exon의 다른 codon에서 생겼다. 이러한 p53 돌연변이의 부조화로 원발암과 이차원발암이 서로 다른 곳에서 생겼음을 증명한다. 다단계 발암기전과 field cancerization을 밝히려는 연구가 여러 곳에서 진행되고 있으며, 이의 최종목표는 돌연변이를 일으키는 발암물질을 차단하고 상피세포의 과증식을 억제할 수 있는 약제를 개발하는 것이다.     Intermediate End Points of Lung Cancer Development   비록 폐암발생 위험도가 높은 군이더라도 실제로 폐암이 새로 진단될 확률은 상대적으로 낮다. 암화학예방 임상연구에서 연구의 종점(end point)을 암발생률로 잡는다면, 임상약의 효과를 증명하기 위해서는 많은 대상환자와 장기간의 약물 투여를 필요로 하게 된다. 이러한 방법으로 여러 종류의 약제의 효과를 검증하는 것은 비효율적이며, 암발생 억제 효과를 평가하기도 어렵다. 폐의 발암과정은 비교적 잘 알려져 있어, 암발생과 연관된 것으로 알려진 intermediate biomarker를 화학예방 실험의 대리 종점(surrogate end point)으로 이용할 수 있을 것이다. 폐암에서 중간종점으로 사용될 수 있는 biomarker로는 RAR-β expression, K-ras mutation, p53 mutation, Allelic loss on chromosome 3p and 9p, polysomy of chromosome 7 and 17, oncofetal glycoprotein expression, TGF-α, EGF, c-erbB2 expression등을 들 수 있으며, 이들은 전암병변에서 높은 빈도로 나타나고, 암에는 상존하고, 정상조직에서는 없거나 드믄 것으로 알려져있다.   K-ras와 p53의 mutation은 폐암 환자의 가래에서 빨리는 진단 1년전부터 발견되기도 한다. p53 단백질이 많이 모이면 기관지 점막에 생긴 dysplasia가 종양으로 진행하도록 촉진한다는 보고도 있었다. Chromosome 3p와 9p의 allelic loss도 호흡기관의 이형성 병변에서 발견된다는 보고도 있으며, chromosome 7과 17의 trisomy도 구강점막의 전암병변에서 발견되었다. 우리가 폐암의 발생과정에 일어나는 분자생물학적 변화를 좀더 이해하게 되면, 예측도가 높은 새로운 biomarker를 발견할 수 있을 것이다(Table 1).     Chemopreventive Agents   식이 습관과 암발생에 대한 역학 조사가 많이 이루어지며 미량영양소(micronutrient)인 vitamin A, calcium, ascorbic acid 및 folic acid 등이 암발생 억제효과가 있는 것으로 알려졌다. 그 후로 2000종류 이상의 천연 및 합성화학 물질이 새로 밝혀지고 있다. Retinoids는 암예방연구가 가장 많이 이루어진 물질이며, 생물학적 효과는 nuclear retinoic acid receptor(RARs)와 retinoid-X-receptor(RXRs)를 통해서 이루어지는 것으로 알려지고 있다. 레티노이드의 일차 생리적 기능은 정상 세포의 성장과 분화를 조절하고, 태아의 발달에 관여한다. 종양세포에 대한 레티노이드의 약리 효과는 분화, 증식과 apoptosis의 조절로 태아에서의 생리적 기능과 비슷하다.   동물실험으로 여러 종류의 레티노이드가 암발생을 억제하는 것으로 알려졌으며, 임상실험에서도 전암병변을 환원시키고 암 발생을 억제하는 효과를 보였다. 현재 retinol, retinyl palmitate, all-trans-retinoic acid, 13cRA, etretinate, fenretinide(4-HPR) 등이 임상연구에 활용되고 있다. 이외에도, β-carotene, calcium, α-tocopherol, selenium, tamoxifen, finasteride 및 NSAIDs에 대한 암예방 연구가 진행되었다. 또한, oltipraz, S-allyl-l-cysteine, glycerrhetinic acid 등과 같은 기대되는 신제제가 개발되고 있다(Table 2).     Strategy of lung cancer prevention                   암예방은 일차예방(primary prevention)과 이차예방(secondary prevention)으로 구분된다. 일차예방은 암발생 원인인자를 찾아내어 노출을 피하게 하고, 화학예방제를 투여하여 암발생 고위험 건강인에서 암발생을 예방하는 것이다. 흡연을 중지하거나, 식생활 습관을 개선하는 것 등이 이에 해당된다. 이차예방은 이미 발생한 전암병변의 진행을 억제하고 환원시키거나, 일차원발암이 완치된 후에 이차원발암의 발생을 방지하는 방법으로 현재 진행되고있는 화학예방연구의 대부분이 이에 속한다.    1. Smoking cessation 흡연인구를 줄이고 금연을 유도하는 것이 현재까지 알려진 가장 확실한 폐암의 일차예방이나, 금연 교육만으로는 한계에 도달한 것 같다. 금연 프로그램은 지속적으로 개발되었으며, 현재까지 300여종의 방법이 알려져 왔다. 1970년대에는 집단치료, 히프노시스(hypnosis), 니코틴 유사체 등이 이용되었고, 1980년대는 니코틴검, 금연침, 정신과 치료 등이 주류를 이루었다. 1990년대 들어서는 니코틴 패취, bupropion 등이 금연에 효과적인 것으로 알려졌다. 특히 패취와 bupropion을 병용하면 더 효과적이라는 보고도 있었다. 이러한 약물치료가 효과가 있더라도, 흡연은 아직도 사회와 환경에 악영향을 주고 있다. 흡연의 악영향에 대한 사회 계몽과 정부의 적극적인 의지가 필요할 것이다.   2. Chemoprevention 두경부의 전암병변 및 암병변은 암화학예방의 모델로 관심을 끌어왔다. 1986년, 홍 등은 고농도 13cRA가 구강 백반증에 효과 있음을 보고하였다. 13cRA군과 대조군의 임상적 반응율은 각각 67%와 10%(P=0.002)였다. 조직학적 호전율도 retinoid군에서 훨씬 높았다(54% vs 10%, P=0.01). Retinoid의 부작용과 치료 중지후 2∼3개월 내에 50% 이상 재발하는 문제가 있어, 홍 등은 저농도의 13cRA로 유지하는 무작위 임상시험을 시도하여, 저농도 유지요법이 효과적임을 보고하였다.   두경부암이 완치된 후 매년 이차원발암이 발생할 확율은 3∼7%이며, 이러한 위험성을 줄이기 위해 홍완기 교수 등은 일차 두경부암 발생 환자에게 수술 또는 방사선 요법으로 근치치료 후 보조요법으로 고농도의 13cRA(50 to 100 mg/m2/d)를 12개월간 투여하는 이중맹검 무작위 위약대조 시험을 시행하였다. 시험 대상 103명을 32개월간 관찰하여 13cRA 투여군(4%)에서 대조군(24%)보다 이차원발암 발생이 의미 있게(P=0.005) 낮음을 관찰하였다. 이차원발암은 발생한 14예 중 13예(93%)에서 담배연기에 노출되는 상부 호흡소화기관, 폐, 및 식도 등에서 발생하였다.   일차암의 재발억제나 전체생존율의 증가 효과는 없었다. 55개월후 재분석한 결과도 역시 13cRA군(14%) 의 이차암 발생이 대조군 (31%)보다 의미있게(P=0.042) 낮았다. 담배연기에 노출되는 부위에서 발생한 이차원발암만 분석하면 13cRA군은 단지 7%, 대조군은 무려 33%였다(P=0.008). 이 결과로 13cRA의 예방효과는 치료 종료 후에도 수년간 지속됨을 추측할 수 있었다. 또한 Khuri 등은 제1기 또는 2기의 두경부암 환자로 수술 또는 방사선 치료로 완치된 환자를 대상으로 일차원발암의 재발 및 이차원발암 발생률을 환자의 치료전 병기 및 흡연 상태(current, former, never)에 따라 관찰하여 보고하였다.   1081명의 환자중 일차원발암의 재발률은 2.8%이고, 이차원발암은 4.3%에서 발생하였고, 제2기 환자의 이차원발암 발생률이 1기보다 높았다. 또한 흡연 상태에 따른 발생률도 현재흡연자 3.7%, 과거흡연자 2.2%, 전혀 안피운 사람 2.4%로 차이가 있었다. 이 보고는 처음으로 흡연 상태와 발생률의 상관 관계를 보여주었다. 폐암과 두경부암은 같은 발병원인과 같은 field and multistep carcinogenesis를 공유한다. 따라서 폐암의 화학예방연구는 두경부암의 그것에 기초를 두고 있다. 폐의 전암병변(bronchial metaplasia with or without dysplasia)에 대한 화학예방 시도가 여럿 있었다. Misset 등은 과도흡연자에게 etretinate(25mg/d)를 6개월간 투여하여, metaplasia index가 34.57%에서 26.96%로 감소하는 흥미로운 결과를 보고하였고, 이어 두가지의 무작위 연구가 시행되었다.   Arnolde 등은 etretinate를 6개월간 투여하여 가래에서 metaplasia가 환원되는 것을 관찰하였다. 138명이 무작위로 등록되었으며, etretinate 군에서 32.4%, 대조군에서 29.8%의 비슷한 metaplasia 환원이 관찰되었다. Lee 등도 isotretinoin을 6개월 투여하는 위약 대조 시험을 하였다. 87명이 무작위로 등록되었고, metaplasia index 감소는 실험군 54.3%, 대조군 58.8%로 비슷하였다. 이 두결과로 Misset 등의 결과가 부정확하였음을 알 수 있었고, 흡연중지로 metaplasia가 감소하는 것으로 보아 metaplasia는 폐암 발생의 초기단계의 변화일 것으로 추측되었다.    이차원발암 예방을 위한 홍 등의 두경부암 연구후, 폐암 예방연구도 여러 곳에서 시도되었다(Table 3).   Pastorino 등은 307명의 일차 제1기 비소세포 폐암환자를 대상으로 완치요법 시행후 시험군에 retinyl palmitate(300,000 IU/d)를 12개월간 투여하는 무작위 시험을 하였다. 환자들은 retinyl palmitate에 잘 견뎠다(compliance 80%). 46개월 관찰 기간후 재발 또는 이차원발암 발생이 retinyl palmitate군에서는 37%, 대조군에서는 48%였다.   이차원발암은 retinyl palmitate군에서 18명, 대조군에서 29명 발생하였다. 연 평균 이차원발암의 발생율은 retinyl palmitate군에서 3.1%, 대조군에서 4.8%로, retinoid군에서 이차원발암 발생이 연 평균 35% 감소되는 것을 보여준다. 대부분의 이차원발암 (>70%)은 담배와 연관되어 발생하며, 담배와 연관된 이차원발암은 retinyl palmitate군에서 13명 대조군에서 25명 있었다. 담배와 연관된 이차암원발이 발생하는 시간을 비교하면 레티노이드군이 의미 있게 느렸다(P=0.045). 5년 무병 생존율은 retinoid군에서 다소 높았으나, 전체 생존율에는 차이가 없었다. 이 연구는 전체적으로는 긍정적인 결과를 보여주나, 연구방법이 이중맹검 또는 위약대조가 아니었고, 재발암과 이차원발암의 구분 방법이 명확치 못하였고, retinoid군에서 긍정결과를 보였다 하더라도 미약하였다는 문제점을 않고 있다. 폐암 발생 고위험 건강인에서 beta-carotene을 투여하여 폐암 발생을 줄여보려는 ATBC,  CARET 및 Physicians’ health Study가 있었다.   ATBC는 핀란드에서 진행되었으며, 무작위 이중맹검 위약대조로 50세에서 69세 사이의 29,133명의 남자 흡연자를 대상으로 폐암 발생 예방 효과를 관찰하기 위해 vitamin-E(α-tocopherol, 50mg/d)단독, β-carotene(20mg/d)단독, vitamin-E와 β-carotene병합투여 또는 위약을 투여하며 평균 6년간 관찰하였다. 876명의 새로운 폐암 발생이 보고되었고, 놀랍게도 β-carotene군에서 다른 군보다 폐암 발생률이 18%나 높게 관찰되었으며, 특히 과도흡연자와 과도음주자에서 위험도가 가장 높았다. 이 연구는 β-carotene이 흡연자에게 해로울 수 있다는 문제를 제기하였다.   CARET도 β-carotene(30mg)과 retinyl palmitate (25000 IU)를 현재 흡연자나 과거 흡연자 또는 asbestos에 노출되었던 18314명의 고위험군 남여에 투여하여 폐암 발생 여부를 대조군과 비교하려 하였다. 시험군의 폐암발생의 상대위험도는 1.28로 대조군보다 높았다. Asbestos에 노출되었던 사람들의 상대위험도는 1.40이었고, 현재 담배를 피고 있는 사람들의 위험도는 1.42, 현재 담배를 끊은 사람들의 위험도는 0.80이었다. 폐암사망 상대위험도도 1.46으로 대조군보다 높았으며, 이 연구는 4년만에 계획보다 앞당겨 조기 종결하였다.   Physician’s health Study는 약 2200명의 미국의사를 50mg의 β-carotene 투여군과 대조군으로 무작위 분류하였다. 이 연구에서 대상의 11%가 현재 흡연중이었고, 39%는 과거 흡연자였다. 12년 사이에 170명의 새로운 폐암환자가 진단되었고, 82명은 β-carotene군에서 88명은 대조군에서 발생하였다. Physician과 핀란드간의 차이점은 흡연 습성이었다.   이 연구들의 연구결과로 보아 β-carotene은 폐암의 예방효과가 없으며, 도리어 현재 흡연하고 있은 사람에게 해롭게 작용하지 않나 생각된다. β-carotene은 흡연자에게 투여시 pro-oxidant activity가 있는 β-carotene product가 형성되어 담배연기와 상승 작용하여 폐암을 촉진한 것 같다.  이 두연구의 결과로 흡연을 계속하는 폐암 발생 고위험군의 환자에게는 β-carotene을 투여하여서는 안될 것 같다.   최근의 연구로는 Euroscan과 US-Intergroup NCI study가 있다. Eurosacn은 초기의 두경부암과 폐암 환자에게 Vitamin-A 및 N-acetylcysteine을 단독투여 또는 병용투여하여 프라시보군과 폐암발생, 이차원발암발생 및 생존율을 비교하였다. 총 2593명이 연구에 참여하였고 93% 이상이 흡연자였으며, 폐암발생, 이차원발암발생 및 생존율에 각군간에 차이는 없었다. Intergroup study에서는 제1기의 폐암에서 13-cRA의 효과를 근치수술후 비교하였으나 각군 간의 차이점을 발견 못하였다.     Future Direction   앞으로도, 금연 운동은 더욱 활발하게 적극적으로 진행되어야 하며, 담배를 끊은 후에도 폐암 발생 위험은 높기 때문에, 특히 새로이 흡연을 시작하려는 사람들에 대한 계몽은 더욱 중요하다. 현재까지의 폐암화학예방은 기대한 만큼 효과를 입증하지 못하고 있다. 이를 극복하기 위한 노력이 경주되고 있다. 현재까지 알려진 retinoids, β-carotene, α-tocopherol, N-acetylcysteine 등을 이용한 새로운 병용요법으로 무작위 연구가 진행 중이며, 새로운 화학예방제의 개발을 서두르고 있다(Table 4).   최근, 새로운 레티노이드로 selective RAR or RXR retinoid, aerosolized retinoid 등이 개발되고, glycerrhetinic acid, olipraz, S-allyl-l-cysteine, 및 flavonoid 등과 같은 새로운 물질이 개발되고 있었으며 이들의 단독효과 및 기존의 제제와 병합요법의 효과가 기대되고 있다. p53, ras, HER-2 neu 등과 같은 molecular target을 대상으로 하는 약제 개발 연구도 진행되고 있다. 또한 약물 전달체계를 바꾼 aerosolized budesonide와 ATRA 등이 개발되어 기대를 모으고 있다.    현재까지 화학예방의 이론적 배경은 multistep 및 field carcinogenesis였다. 앞으로의 과제는 화학예방제제에 대한 감수성과 내성 및 암발생 위험에 대한 세포 및 분자생물학적 기전을 밝혀 새롭고 더나은 화학예방법을 개발하는 것이다. 현재, 화학예방과 연관된 생물학적 관심사는 임상연구를 끝낼 시점을 알려주는 biomarker를 찾는 것이며, aneuploidy, DNA adduct, p53 mutation, ras mutation, RAR-β 등이 역할을 할 것 같다. 현재 MD Anderson에서는 과거 흡연자를 대상으로 9-cRA, 13-cRA 및 α-tocopherol 또는 프라세포를 투여한 연구를 진행하고 있다. Alpha-tocopherol은 13-cRA의 약효는 높여주고 독성은 감소시키는 것으로 알려졌다. 이 연구가 고위험군이며 암병력이 없는 환자에서 화학예방의 가능성에 대한 답을 줄 것으로 보인다. 비록 아직은 암 화학예방이 표준 임상요법으로 받아들여지지 않고 있지만, 많은 기초 및 임상연구가들은 화학예방이 암 예방 및 조절에 크게 기여할 것으로 기대를 모으고 있다  (Fig. 2).   [출처 : CDMC Vol.1, No.2]