[진단방사선과] 폐암의 방사선 치료 Current Radiation Therapy for Lung Cancer

박 찬 일 서울대학교 의과대학 치료방사선과학 교수 Charn II Park, M.D. Professor, Dept. of Therapeutic Radiology, Seoul National University College of medicine

비소세포 폐암 (Non-small cell lung cancer)   1. 서 론 비소세포 폐암은 근치적 절제술이 최선의 방법으로, 근치 수술후 5년 생존율은 1기(T1∼2N0)는 60~70%, 2기(T1∼2N1)는 40~50%이다. 그러나 우리나라의 경우 수술이 가능한 조기병기로의 발견율은 선진국의 25%에 비하여, 매우 낮은 약 12%에 불과하고, 대부분 수술이 불가능한 3기가 약 60%를 차지함으로(Table 1), 우리나라에서의 폐암환자의 완치율이 매우 낮다.     특히 폐암의 발병률은 매년 증가되는 추세이며, 최근에는 전체 암환자 사망의 2위를 점하고 있어 폐암환자의 근치율을 향상시키는 것은 매우 중요한 과제이다. 국소 진행된 비소세포 폐암은 전통적인 통상분할치료방법(conventional fractionation)으로  6주간 60 Gy로 치료한  약 20여년간의 치료성적과 다양한 치료기법의 개발에도 불구하고, 평균 생존기간은 9개월, 2년 생존율은 15%, 5년 생존율은 5%에 그치고 있다(Table 2).     폐암환자의 생존율이 적극적인 치료에도 불구하고, 불량한 주원인은, 영상진단에만 의존한 국소치유율 판정에 따른, 치료선량의 suboptimal dose selection으로 생각되어지고 있다. 현재 통상분할치료방법에 의한 폐암의 2년 국소치료(local control)율은 15∼18%, 5년 치료율은 8%에 불과하다. 따라서 폐암의 통상분할치료후 재발의 주원인은 이러한 높은 국소재발율과 이로 인한 원격전이가 치료 실패의 주원인이다.     폐암의 경우 국소치료율의 향상은 곧 근치율의 향상과 연관됨으로(Table 3), 이러한 낮은 국소치유율을 높이기 위한 새로운 치료방법에 대한 많은 연구가 진행되고 있으며, 연구의 주방향은 주변 중요장기에 대한 합병증의 증가는 최소화하면서, 국소치료선량을 증가하여, 국소치유율을 향상시킬 수 있는 방법으로 집약되고 있다. 현재 연구가 진행되는 방법으로는 변형분할(altered fractionation)방사선치료에 의한 선량증가, 3차원적 입체조형 방사선치료에 의한 선량증가와 새로운 항암제와의 동시 또는 순차적 병용치료 등이 있다.   2. 변형분할(Altered fractionation)방사선 치료 임상 및 동물모델 연구로 편평상피암의 potential doubling time은 2~7일이고, 방사선치료로 인한 암세포의 재증식은 방사선치료 시작 후 약 3~4후부터 가속화된다고 보고되고 있어, 방사선치료기간 중 발현되는 암세포의 증식이 국소재발의 원인중의 하나로 인정되면서, 변형분할 방사선치료가 새로운 치료방법으로 임상치료에 도입되었다. 변형분할 방사선치료에는 가속분할(accelerated fractionation)방법과 다분할(hyperfractionation)방법이 있다. 다분할방법은 통상분할선량인 1.8~2.0 Gy보다 적은 선량인 1.1~1.5 Gy로 하루에 2~3회 치료함으로, 치료기간은 통상분할치료시의 6~7주와 같으나, 방사선치료로 인한 증식된 암세포를 치료하기에 필요한 만큼의 치료선량을 증가시키는 방법으로, 통상적인 선량인 60 Gy보다 10~12%증가된 선량으로 치료하는 방법이다. 가속분할 치료방법은 1.5~1.8 Gy를 하루에 2회 치료하여, 치료기간을 단축시킴으로, 암세포가 재증식 될 수 있는 기회를 단축시키는 방법이다. 변형분할 방사선치료시 치료간격은 정상조직의 손상을 최소화하기 위하여 6~8시간의 간격을 둔다. 다분할치료방법에 의한 대표적인 연구는 RTOG 83-11, (Phase I/II)연구에서, 국소진행된 폐암환자 848명을 대상으로 1.2 Gy를 하루에 2회, 4~8시간 간격으로 60.0, 64.8, 69.6, 74.4, 79.6 Gy의 다분할방사선치료를 시행한 바, 이중 69.6 Gy로 치료한 군에서의 2년 생존율이 29%로 통상적 분할치료 방사선치료군에 비하여 단기 생존율이 약 2배로 증가되었다. 불행하게도 5년 생존율은 약 10%로 장기 생존율에는 큰 차이가 없어, 현재는 단일 치료방법으로는 시행되지 않고 있다. 그러나 최근 다분할방사선치료와 Carboplatin/ Etoposide와의 동시 병용치료의 경우에는 4년 생존율이 23%까지 보고되고 있다. CHART(Continuous Hyperfractionated Accelerated Radiation Therapy)는 이론적으로 다분할방법과 가속분할방법을 혼합한 방법으로, 1.5 Gy로 하루에 3회씩, 12일 단기간에 걸쳐 54 Gy를 치료하는 방법으로, 영국 MRC에서 563명의 폐암환자를 대상으로한 치료결과 2년 생존율은 29%로향상되었고 이중 편평상피암의 생존율은 33%로 보고한 바 있으나, 급성 부작용률이  높고, 방사선치료기기 이용의 효율성 문제로 국내에는 적용할 수가 없다. 추가조사(Concomitant Boost)방법은 가속분할방사선치료의 한 방법으로 하루에 1.8Gy씩, 6주간에 걸쳐 54Gy로 확대조사야 치료하면서, 암세포의 증식이 가속화되는 시기인 방사선치료 시작 후 5주부터 2주간은 확대조사야로 치료후 6시간후에 1.3~1.5 Gy씩 원발병소부만을 포함하는 축소조사야로 추가 치료함으로, 치료기간을 단축시키고, 아울러 치료선량을 증가시키는 방법이다. RTOG 83-12에서 59명을 대상으로한 치료 결과는 2년 생존율 25%, 서울대학교병원의 경우 102명의 국소진행된 폐암을 대상으로한 치료결과도 2년 생존율이 33%로, 통상분할치료방법에 비하여 향상된 치료결과가 보고되고 있다.   3. 3차원 입체조형 방사선치료 (Three Dimensional Conformal Radiotherapy) 국소진행된 폐암의 경우, 종괴의 크기는 대부분 4~5cm을 넘어, 치료선량은 최소 70 Gy 이상이 되어야 국소치유의 확률을 높일 수 있으나, 기존의 방법으로는 종양에 인접된 중요 장기의 문턱 선량의 제한 때문에 선량의 증가가 매우 어려웠다. 그러나 3차원 입체조형 치료방법이 개발되면서 육안종양체적(Gross Tumor Volume)과 임상표적체적(Clinical Target Volume)의 3차원적 재구성을 통하여, 종양 형태에 적합한 선량분포 구성이 가능하여 짐으로써, 종양부위에 대한 선량을 80 Gy까지 높일 수 있게 됨은 물론, 주위장기의 합병증을 최소화할 수 있게 되었다. Michigan 대학의 경우 3차원 입체조형방사선치료로 치료선량을 102.9 Gy까지 증가하여 치료한 결과, 국소진행된 폐암의 3년 생존율을 36%로 보고한바 있고, 또한  Graham 등도 같은 방법으로 치료하여 53%의 2년 생존율을 보고하고 있다. 그러나 3차원 입체조형방사선치료에 의한 치료결과는 Phase I/II 연구 단계이고, 치료로 인한 부작용률은 현저하게 감소되어, 상대적인 생존율의 증가는 가능하나, 종양의 국소치유에 따른 생존율의 증가여부는 전향적이고, 장기적인 연구결과를 필요로 한다.   4. 근접방사선치료(Brachytherapy) 근접방사선치료는 이리디움-197 같은 동위원소를 종양부에 인접 또는 직접 삽입함으로, 종양부에만 국한하여 대량의 방사선 치료가 가능한 방법으로 과거에는 자궁경부암에만 국한하여 사용되어 왔으나, 치료기기의 발달로 다목적 근접치료장치가 개발되면서, 자궁경부암뿐만 아니라, 식도암, 담관암, 두경부암 및 폐암의 치료에까지 사용범위가 확대되고 있다. 폐암의 경우에는 근접방사선치료의 적응은 기관지 폐색으로 인한 호흡곤란, 기침, 혈담 등의 증세완화를 위한 고식적 치료에는 우수한 치료 효과가 관찰되고 있으나,  근치목적의 폐암치료의 경우에는 외부 방사선치료와 병용하여야 하고, 방사선량에 따른 합병증의 확률이 높기 때문에 시술에는 숙련된 기술을 요한다. Huber등은 108명의 폐암환자를 대상으로 4.8 Gy로 외부 방사선치료후 근접방사선치료를 병용한 연구결과, 국소치유율은 향상되었으나, 장기 생존율에는 영향이 없음을 보고한 바 있다.   5. 방사선치료와 항암제와의 병용치료 방사선치료와 항암제와의 병용치료의 이론적 개념은 방사선치료는 항암제와는 non-cross resistant regimen이고, 주사용되는 항암제가  방사선감작(radiosensitization)효과가 있어 병용치료의 경우 치료선량을 증가시키는 효과가 기대되고, 또한 방사선치료기간을 단축시킬 수 있다는 방사선 생물학적 이점 때문으로, 현재까지의 병용치료 결과를 집합한 meta-analysis 결과도 병용치료의 경우, 방사선 단독치료에 비하여 5년 생존율이 5%정도 증가된다고 보고하고 있어, 현재는 진행된 폐암치료의 경우 병용치료가 기준 치료로 정착되는 추세이나, 복합항암제 치료만으로는 완치를 기대하기 어렵다. 방사선치료와 항암제와의 병용치료에 관한 효시적 연구는 CALGB 84-33연구로써, 60 Gy 방사선치료와 DDP/VBL을 병용치료한 경우 2년 생존율이 26%, 5년 생존율은 17%로, 60 Gy로 방사선치료만을 시행한 경우의 13%, 6%에 비하여 현저하게 향상됨을 보고한바 있다. 이후 병용치료에 관한 많은 연구가 현재까지 진행되고 있다. 현재까지 진행된 연구 중 가장 우수한 치료결과는 Vanderbilt 대학의 Phase III 연구 결과로 60 Gy 방사선치료와 weekly Paclitaxel/Carboplatin의 병용치료 결과로 38%의 2년 생존율을 보고하고 있다. 또한 Takada는 방사선치료와 항암제와의 병용치료할 경우 동시(concurrent)치료의 경우 3년  생존율이 27%로 순차(sequential)치료에 비하여 3년 생존율이 2배 이상 증가됨을 보고하고 있다. (그림 1∼3)     Small cell lung cancer   1. 서  론 소세포 폐암은 국한성병기(limited disease)로 진단되어도 80~90%가 전신적으로 미소전이를 일으키므로 복합항암치료가 우선적 치료방법이다. 그러나 복합항암치료에 의한 국소관해율은 90%에 이르나, 원발병소부에서의 재발율은 30~80%에 이른다. 따라서 국소재발율을 감소시키기 위하여 흉부에 대한 방사선치료는 필수적으로, 흉부 방사선치료와 항암제와의 병용치료에 대한 meta-analysis연구결과도 흉부 방사선치료를 추가한 경우, 국소재발율이 감소됨은 물론, 장기 생존율도 증가됨을 보고하고 있다. 따라서 현재 국한성 병기 소세포 폐암 경우 항암제와 흉부방사선치료와의 병용치료가 최선의 치료방법으로 시행되고 있으나, 아직도 국소재발율이 30~40%에 이르고 있어(Table 4), 적정 흉부 방사선량의 결정은 물론, 병용시기(timing)와 방사선치료시 조사야(field) 등에 관하여는 아직도 논란이 있다.       2. 복합항암제와 방사선치료시의 병용시기 복합항암제와 방사선치료시 병용방법에는 순차 (sequ-ential)방법, 교대(alternating)방법, 동시(concurrent)방법이 사용되고 있으나, Goldie와 Coldman model에 의하면 항암치료에 대한 내성 clone의 발생을 억제하기 위하여는 non-cross resistant drug을 복합사용함으로 치료효율을 향상시킬수 있고, 또한 항암제에 대한 저항이 형성되기 전에 가능한 한 초기에 동시 방사선치료를 강조하고 있다. 복합항암제와 방사선과의 동시 병용치료시 흉부방사선의 시행시기에 관하여는 다소 논란이 있다. 캐나다 국립암연구소 연구에 의하면 국소관해율은 동일(55%)하나, 5년 생존율은 조기 방사선치료군이 20%로, 후기에 시행한 경우 11%보다 유의하게 높았고(p=0.006), Jeremic B 등의 연구에서도 Carboplatin/Etoposide와  조기 방사선치료한 군이, 6~9주에 방사선치료를 시행한 군에 비하여 국소재발이 42%와 65%, 5년생존율이 30%와 15%로 조기에 방사선치료를 시행군에서 치료결과가 우수함을 보고하고 있다. 그러나 CALGB 연구결과는 복합항암제 (Cytoxan/Etopo-side/Vincristine)단독군, 처음부터 복합항암제와 동시 방사선치료를 시행한군, 복합항암제 치료후 12주에 동시 방사선치료를 시행한 3군의 성적을 비교한 바, 5년 국소재발율 82%, 49%, 68%로 조기 방사선치료를 한 군의 결과가 가장 우수하였으나, 5년 생존율은 후기 방사선치료군이 12.8%로, 조기 방사선치료군(6.6%)에 비해 우수하였다. 이는 조기 방사선치료군의 경우 방사선치료와의 병용으로 인한 항암제의 용량 감소에 따른 것으로 설명하였다. 하지만 Danish 연구나 EORTC 연구에서는 방사선치료의 시기에 따른 국소재발율이나  장기 생존율에 차이가 없었다(Table 5).     1979년부터 1991년까지 서울대학교병원에서 소세포 폐암 201명을 대상으로 시행한 복합항암제와 흉부방사선치료의 순차치료군과 동시치료군의 2년 생존율은 각각 20.1%, 32.5%이었고, 복합항암제에 따른 2년 생존율은 CAV 20.3%, EP 24.6%, VIP/CAV 33.6%, EP/CAV 44.1%로, EP/CAV와 흉부방사선치료와의 동시 병용치료에서 가장 높은 생존율이 관찰되었다. 따라서 소세포 폐암의 치료에 있어서 복합항암치료와 흉부방사선을 병용할 경우, 흉부방사선의 치료는 2~3회 항암치료로 암종괴를 충분하게 축소시킨 후 방사선치료를 시행하면, 치료범위를 축소함으로써 치료에 의한 폐의 합병증을 감소시킬 수 있는 이점이 있다.   3. 흉부방사선치료시의 조사야 소세포 폐암의 흉부 방사선치료시 우선적 고려사항은 영상 진단상에 관찰되는 종양을 충분하게 포함함으로써 종양 경계부 재발(marginal recurrence)을 최소화하여야 하나, 조사야 (radiation field)가 넓을수록 방사선치료로 인한 폐합병증이 증가되기 때문에, 적합한 조사야 설정은 매우 중요하다. 통상적인 조사야는 종양부를 중심으로 약 2~3cm의 범위의 주위 정상 폐조직을 추가 포함하여 치료함이 원칙이나, 소세포 폐암의 경우 복합항암제 치료후 50~80%에서 종양이 현저하게 축소되므로, 흉부방사선치료를 위한 조사야를 설정할 때, 복합항암치료전의 종양 범위와 치료후 축소된 종양범위중 어느 것을 결과적으로 기준으로 하느냐에 따라, 조사야에 포함되는 폐 범위에는 현저한 차이가 있을 수 있고, 치료로 인한 폐합병증에 상당한 영향을 미친다.  조사야 범위의 적합성에 관한 연구는 많지는 않지만 SWOG의 전향적 연구결과는 복합항암치료전과 치료후의 종양의 크기를 중심으로 2cm의 margin으로 치료를 한 후, 국소재발율은 각각 32%, 28%로 재발율에 차이가 없다고 보고하고 있다. 따라서 흉부방사선치료시 조사야의 설정은, 종양이 폐 상엽에 위치할 경우에는, 조사야에 포함되는 폐조직의 범위가 크지 않으므로, 종양을 포함한 약 2~3의 margin으로 조사야를 설정하고, 종양이 폐의 하엽에 위치할 경우에는, 치료로 인한 폐 합병증의 위험률이 높으므로, 종양을 포함한 약 1~2cm의 margin으로 치료하되, 매주 흉부 X-선을 촬영하여, 종양의 치료반응에 따라, 지속적으로 조사야를 축소함으로써, 폐 합병증을 최소화 할 수 있다.   4. 방사선치료선량(Dose and Fractionation) 소세포 폐암은 방사선치료에 대한 반응속도가 빠른 방사선에 민감한 종양이기 때문에, 30~45 Gy의 비교적 저선량이 적합한 선량이라고 생각되어 왔으나, 소세포 폐암의 급속한 반응은 방사선에 대한 민감성보다는 종양의 kinetics 때문에 종양이 급속하게 감소된다고 이해되고 있어, 45Gy 는 복합항암제와 병용할 경우에만 효과적이다. 흉부방사선량은 초기의 25~30 Gy/10fx 에서 현재는 일반적으로 45~50 Gy를 사용하고 있는데,방사선량 증가와 국소치유율의 상관관계에 대하여는 많은 연구결과가 보고되고 있다. 캐나다 국립암연구소의 제3상 연구결과는 25 Gy/10 fraction과 37.5 Gy/15 fraction으로 치료할 경우, 2년 국소재발율이 각각 80%, 63% (p <0.05)로 방사선량을 증가하면 국소치유율이 증가됨을 보고한후, Choy 등은 방사선양을 40 Gy에서 50 Gy로 증가할 경우 국소치유율이 19% 증가된다고 보고하였고, Arriagada 등은 45 Gy에서 65 Gy로 증가함에도 불구하고 국소치유율에는 차이가 없고 장기 생존율만 증가되었다고 보고하였다. 이에 반하여 Papac 등은 4주간에 60 Gy를 교대치료를 시행하여 96%의 높은 국소치유율을 보고한 바 있다. 따라서 현재는 소세포암의 흉부방사선치료시 조사선량 증가에 따른 합병증을 고려하여 45~55 Gy가 권장된다. 소세포 폐암 세포주의 생존곡선에서 shoulder가 없고 성장분획(growth fraction)이 높으며 세포주기가 짧고, 다분할 치료는 세포주기에서 재분포(redistribution)를 유도할 수 있다는 이론적인 근거로 제한병기 소세포 폐암의 방사선치료에서 분할 치료가 도입되었다. RTOG 93-12, Phase II연구에서는 CDDP/ ifosfamide/ oral etoposide와 흉부방사선45 Gy를 하루에 2회치료하는 다분할치료로, 중간생존 23.7 개월, 3년 생존율 39%, 국소치유율 80%로 높은 치료 성적의 향상이 관찰되었으나, grade 3∼4의 식도염이 43%에서 관찰되었다. ECOG/RTOG (intergroup trial 0096)의 제3상 연구에서 CDDP/etoposide 4 cycle과 함께 45 Gy/35 fraction/5 week (bid)와 45 Gy/30 fraction/3 week (qd) 방사선치료를 한 성적을 비교하면 국소재발이 qid와 bid 방사선치료군에서 각각 52%, 36% (p=0.058),  중간생존기간은 각각 19, 22.7 개월, 2년 생존율은 40.8%, 46.6%(p=0.043)로 다분할 방사선치료군에서의 치료결과가 우수하였다 따라서 소세포 폐암의 방사선치료는 45~55 Gy의 통상분할치료방법 또는 변형분할치료방법이 권장된다.   5. 예방적 전뇌방사선치료(prophylactic cranial irradiation) 소세포 폐암환자의 10%는 진단 당시 이미 뇌에 전이가 되어 있으며, 병의 경과 중에 80%까지 뇌전이를 일으킨다. 따라서 이러한 높은 뇌전이를 예방하기 위하여 예방적 전뇌방사선치료가 시행되고 있다. 예방적 전뇌방사선치료시 치료선량과 시기에 대하여는 많은 연구가 되어온 바, 예방적 전뇌방사선치료는 뇌의 전이율은 감소시키나 생존율 증가에는 영향이 없다고 결론되고 있어, 치료중간에 전뇌방사선치료는 원발병소로부터의 재전이의 위험률이 높기 때문에, 전뇌방사선치료는 복합항암제와 방사선치료와의 병용치료로 국소암이 완전관해된 환자에 한하여 치료함이 권장되고 있다. 치료선량은 병원에 따라 다소 차이가 있으나, 통상 25 Gy~40 Gy의 선량으로 치료하며, 선량에 따른 재발율에는 차이가 없으나, 치료로 인한 뇌손상을 감안하여, 40 Gy 이상은 권장되지 않는다. Auperin 등은 국소완전관해가 된 환자를 대상으로 한 전향적연구에 대한 meta-analysis10)에서 예방적 전뇌방사선치료를 시행한 군과 시행하지 않은 군에서의 3년 생존율은 각각 20.7%, 15.3% (p=0.01), 뇌의 전이율은 33.3%, 58.6%(p <0.001)로,  예방적 전뇌방사선치료가 뇌 전이율의 감소는 물론 생존율도 증가시킨다고 보고하였다(Table 6). 그러나 방사선량의 증가는 뇌 전이율은 감소(p =0.02)시키나 생존율 증가에는 영향이 없었다.     [출처 : CDMC VOL.1, NO.2]