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[혈액종양내과] 유방암의 분자 생물학적 이해 Molecular Biology of Breast Cancer

메디포뉴스 help@medifonews.com
등록 2004-12-01 14:47:08

임 영 혁

성균관의대 삼성서울병원 혈액·종양내과

Young-Hyuck Im, M.D. & Ph.D

Dept. of Internal Medicine,

Samsung Medical Center

Sungkyunkwan University College of medicine

서 론

유방암은 미국에서는 폐암 다음으로 사망률 2위를 차지하는 암으로 우리나라에서도 1999년 한국중앙암 등록본부에서 발표된 자료에 의하면 발생빈도에서 위암에 이어 2위를 차지하고 있어, 최근 대장암, 전립선암 등과 함께 증가추세에 있는 중요한 암이다.

유방암의 암화(carcinogenesis) 과정은 다른 암과 마찬가지로 다단계 과정을 거치게 되는데, 유방조직 세포들이 여러 유전적 변화를 거쳐 정상적인 조절에 의해 이루어지는 조직의 항상성을 벗어난다. 이 과정에서 암유전자의 활성화나 암억제 유전자의 불활성화가 필요하며, DNA 복원에 관여하는 유전자의 이상도 발생한다. 또 종양이 진행되면 침윤, 전이의 잠재성을 가지게 되면서 침윤, 신생혈관형성 및 면역체계 장애를 유발하는 여러 유전적 변화가 추가적으로 발생하여 암이 진행, 전이되게 된다.

유방조직은 에스트로겐이나 프로게스테론과 같은 호르몬에 의해 성장, 분화의 영향을 받는데, 약 2/3의 유방암환자에서 에스트로겐 수용체가 발현된다. 이들 중 상당수에서 암세포의 성장 및 생존에 있어 에스트로겐에 의존적이다. 1980년대까지는 스테로이드 호르몬이 유방암에 미치는 역할에 대한 연구가 주류를 이뤄 왔으나, 1980년대부터 암유전자와 암억제 유전자에 대한 연구가 활발해지면서 이들 유전자와 여러 성장인자 및 스테로이드 호르몬에 의해 이루어지는 상호조절에 연구의 초점이 맞춰져 왔다.

1990년에 들어서면서 유전성 유방암을 유발하는 유전자들의 발견이 이루어지는 발전이 있었고, 이와 함께 세포주기, DNA 복원, 세포고사 등에 대한 연구가 활발하게 이루어졌으며 유방암의 근본적인 병태생리를 좀 더 포괄적으로 이해하게 되면서 병을 사전에 예방하고 조기발견할 수 있는 방법에 눈을 돌리게 되었다. 또한 병의 예후를 예측할 수 있는 여러 가지 예측인자를 찾는데 주력하고 있으며, 분자 생물학적 병인에 따른 새로운 표적을 찾아내어 임상에 적용함으로써 치료효과를 높힐 수 있게 되었다.

본 글에서는 최근에 분자생물학적으로 많은 발전이 이루어진 유전성 유방암에서의 유전적 변화에 대해 알아보고, 스테로이드 호르몬 및 성장인자, 그리고 여러 암억제 유전자들의 유전적 변화, 이의 임상적 응용 및 향후 전망에 대해 살펴보고자 한다.

유전성 유방암에서의 유전적 변화

유방암이 어느 특정 가족내에 많이 발생한다는 것은 오래 전부터 알려져 왔으나, 1988년 유전적 요인에 의해 생긴다는 것이 King 등의 가계 역학조사에 의해 알려졌으며, BRCA, p53 유전자에 대한 연구가 이루어지면서 증명되었다. 이들 유전성 유방암의 특징은 비유전성 유방암에 비해 진단 당시의 연령이 젊고, 양측성 유방암의 빈도가 높으며, 유방암 이외 다른 종양이 병발한다는 점이다. 전체 유방암환자의 약 20∼30%가 친척내에 적어도 한사람 이상 유방암환자가 있지만, 실제로 BRCA1이나 BRCA2와 같은 고투과 감수성 유전자(high penetrance susceptibility gene)의 배선 돌연변이(germline mutation)에 의해 생기는 유전은 약 5∼10%만이 이에 해당한다. 가족내에서 집단으로 발생되는 유방암의 더 많은 부분이 BRCA1, BRCA2와 같은 고투과 감수성 유전자의 돌연변이만으로는 설명되지 않는다.

또한, 가족내에 적어도 4증례 이상의 조기 유방암이 생긴 약 67%의 가족에서 BRCA1 또는 BRCA2와 연관이 없었고, 더 흔하게 저투과 감수성 유전자들이 관여할 가능성이 제시되었다. 게다가, 여러 연구에 의하면 자매나 어머니에서 유방암 발생률이 높은 환자들 중 약 15%만이 BRCA1과 BRCA2 유전자의 돌연변이와 연관이 있다는 것이 보고되어 저투과 감수성 유전자의 발생률이 더 많음을 알 수 있다.

1. BRCA1

BRCA1은 220 킬로달톤(KDa)의 핵단백을 encoding하는 22개의 엑손을 가지고 있는 비교적 큰 유전자로 아미노 말단에는 zinc-결합 RING 영역을 가지고 있고, 카복시 말단은 전사 활성화 기능을 가지고 있다.

BRCA1 유전자의 주요 하부 표적은 p53과 반응하는 유전자인 p21, bcl-X 등이고 BRCA2, p53, RAD51 및 세포주기와 DNA 손상에 대해 반응하는 다른 많은 단백과 결합한다.

DNA 손상이 일어나면 BRCA1 유전자에 여러가지 변화가 일어나는데, RAD51, BRCA1, BARD1 등의 단백질이 DNA 복제가 일어나는 염색체 부위에 재배치된다. DNA 손상에 대한 반응으로 ATM(ataxia telangiectasia mutated)과 checkpoint kinase 2(CHK2) 유전자에 의해 BRCA1이 인산화되고, BRCA1과 결합되어 있던 CtIP로부터 BRCA1이 분리되어 BRCA1이 DNA 손상에 반응하는 유전자들의 전사를 활성화시키게 된다. 이때 gadd45나 p21을 과발현시키고 이로 인한 CDK 억제에 의해 세포주기 정지(arrest)가 유발된다. 또 한편으로는 p53에 의해 야기되는 세포고사과정도 활성화되어 손상받은 세포가 더 이상 증식하지 못하도록 함으로써 게놈(genome)의 안정성을 유지하게 된다(Fig. 1).

BRCA1이나 BRCA2의 돌연변이에 의해 기능이 소실되면 세포가 손상된 DNA를 복원하는 능력이 떨어지게 되어 체세포 돌연변이가 증가하며, 비정상적인 염색체분리(chromosomal segregation), 이수배수체(aneuploidy) 등이 유발되게 된다.

BRCA1은 게놈의 안정화뿐만 아니라 전사과정의 조절에도 관여하는데 histone acetylase 활성을 갖는 CBP(CAMP response element binding protein[CREB])와 p300 복합체 등의 전사 보조활성화물질과 반응하는 것이 알려져 있고, BARD1(BRCA1-Associated RING Domain) 단백은 mRNA의 다아데닐화(polyadenylation)를 억제함이 알려져 있으며, BARD1, BRCA1, CstF-50 등이 RNA polymerase II와 반응하는 것이 알려져 있어 BRCA1과 이들 단백들이 전사과정에서 RNA가 부적절하게 진행되는 과정을 방지한다(Fig. 2).

뿐만 아니라, BRCA1은 리간드와 결합한 에스트로겐 수용체 알파(ERα)의 전사 활성화기능을 차단하는데, 에스트로겐 수용체 알파(ERα)의 C-말단 활성화영역은 BRCA1에 의한 에스트로겐 수용체의 신호화 과정을 억제하는데 충분하기 때문에 BRCA1의 돌연변이가 에스트로겐 의존성 조직에서의 암화과정 중 하나의 기전으로 생각할 수 있겠다.

BRCA1의 배선돌연변이는 유방암의 가족력이 있는 환자의 약 15∼20%에서, 유방암 및 난소암의 가족력이 있는 환자의 60∼80%에서 발견된다. 이러한 유전적 변이를 가지고 있는 환자는 평생동안 약 60∼80%의 확률로 유방암 발생 위험이 있고, 이들 보유자가 유방암으로 진단되는 평균 나이는 일반유방암 환자의 평균나이보다 20년 이상 빠른 것으로, 이들이 평생 난소암에 걸릴 확률은 20∼40%이다. BRCA 배선돌연변이가 있는 사람에게서 암이 발생하려면 Knudson의 two-hit 가설에 의해 남아있는 야생형 대립유전자(wild type allele)의 이종접합성의 소실(loss of heterozygosity)이나 다른 체세포 유전자의 불활성화가 필요하다.

Kinzler와 Vogelstein 등은 BRCA1 유전자를 게놈의 integrity를 유지하는 ‘caretaker’ 암억제 유전자로서 기술하고 있는데 유전성 유방암에서 BRCA1 유전자가 돌연변이 되거나 산발성 유방암에서 BRCA1 유전자가 하향조절되면 변이된 BRCA1 유전자를 보유하고 있는 여성에서 에스트로겐은 게놈의 불안정화를 유발하지만, 변이된 BRCA1 유전자가 이러한 게놈의 불안정화를 교정할 수 없기 때문에 이에 추가적인 유전적 변화가 생겨 유방암이 발생한다.

2. BRCA2

BRCA2는 384 KDa의 핵단백을 encoding하는 10.3 kb의 open reading frame을 갖는 BRCA1보다 큰 유전자로 현재까지 알려진 유전자와의 상동(homology)이 거의 없고, 잘 알려진 기능성 영역도 없다. DNA pairing과 재결합 복원에 관여하는 단백질인 Rad51은 이온성 방사선에 노출되면 BRCA1, BRCA2와 상호작용 한다. 이때 BRCA2는 기능성 BRCA1이 없는 상태에서도 Rad51과 복합체를 형성하는데 BRCA2가 없이는 Rad51과 복합체를 형성치 못하므로 BRCA2는 BRCA1과 독립적인 기능을 가지고 있고, 염색체의 안정성을 유지하는데 중요한 역할을 한다. BRCA2가 없는 세포는 몇번의 세포분열내에 염색체 이상이 생기고, 자연적으로 DNA 이중나선 구조의 균열이 생기는 점 등으로 BRCA2가 게놈의 안정화에 중요한 역할을 한다는 것을 알 수 있다.

BRCA2 돌연변이를 가지고 있는 보유자가 평생 유방암이 생길 확률은 60∼85% 정도 되며, 평생 난소암이 생길 확률은 10∼20%이다. BRCA2의 배선돌연변이가 있는 남자의 경우 평생 유방암이 생길 확률은 약 6%로 일반인의 100배 이상의 확률이 있고, BRCA2 돌연변이가 있는 경우 대장암, 전립선암, 췌장암, 담낭암, 담관암, 위암, 악성 흑색종의 발생률이 증가한다.

이상과 같이 현재까지 알려진 BRCA1과 BRCA2는 다기능 단백질로서 그 역할을 요약하면 <Fig. 3>과 같이 게놈의 안정성 유지, DNA 손상에 대한 반응, 전사과정의 조절 및 세포의 증식에 관여 한다.

3. BRCA 이외의 유전적 변이

Serine-threonine kinase의 일종인 STK11/LKB1 유전자의 돌연변이가 일어나면 소장의 과오종 폴립과 구강점막, 입술, 손가락, 발가락에 착색반점 등이 생기는 Peutz-Jegher 증후군이 생기는데, 이는 비보유자보다 유방암이 생길 확률이 20.3배 큰 것이다. PTEN 유전자의 돌연변이가 생기면 Cowden 증후군이 생기고, 갑상선의 선종, 여포세포암(follicular cell carcinoma), 위장관의 폴립, 선암, 난소암 등이 생기며, 평생 유방암이 생길 확률은 20∼30%가 된다. 안드로겐 수용체 유전자의 배선 돌연변이도 남성 유방암의 감수성 대립유전자라고 보고되고 있지만 비교적 희귀하다. p53 배선 돌연변이는 Li-Fraumeni 증후군을 유발하는데, 소아 백혈병, 뇌종양, 부신피질암, 연부조직 육종, 유방암 등이 함께 잘 생긴다.

스테로이드 호르몬

에스트로겐과 프로게스테론은 핵내 수용체와 반응하여 전사인자(transcriptional factors)로써 작용한다. 에스트로겐 수용체는 두종류가 알려져 있는데, 사람의 유방암 세포주에서 클론된 ERα와 전립선 조직에서 클론된 ERβ가 있고, 이들이 동종이합체(heterodimer) 또는 이종이합체(heterodimer) 상태로 존재한다.

난소 에스트로겐과 프로게스테론은 정상 유방의 성장과 발달에 필수 불가결한 역할을 하는데, 역학연구 결과 내재성 에스트로겐에 노출되는 기간이 길수록 유방암의 위험도가 높아진다고 알려져 있다. 초경을 일찍(12세 이전) 시작하거나, 애기를 낳은 적이 없거나, 첫아이의 만삭임신을 늦게 하거나, 폐경이 늦는 경우(55세이후)와 같이 난소 에스트로겐에 오래 노출될수록 유방암이 발생할 확률이 높다고 알려져 있다.

반대로 수술 등의 원인으로 45세이전 폐경에 이른 경우 유방암의 확률이 감소하고, 유방암 수용체 작용을 차단하는 tamoxifen을 사용하였을 때 일차 및 재발성 유방암 발생을 효과적으로 방지할 수 있다고 알려져 있다. 폐경기 이후 여성에서는 비만하거나 호르몬치료를 받는 경우 혈중내의 에스트로겐, 에스트라디올(estradiol) 수치가 상승해 유방암의 위험도가 높아진다고 알려져 있다.

에스트로겐이 유방암 발생에 영향을 미치는 데는 두가지 가설이 제시되고 있다. 하나는 에스트로겐이 유방암의 전초기인자(preinitiator), 초기인자(initiator) 및 촉진자(promoter)로 작용한다는 것인데, 에스트로겐과 그 대사산물이 세포배양 및 생체내에서 직접 및 간접적으로 free-radical에 의해 야기되는 DNA 손상, 게놈의 불안정화 및 돌연변이를 유발하여 유방암의 초기화(initiation)를 유발할 뿐 아니라, 전초기인자(preinitiator)로써 작용하는 것으로 알려져 있는데, 자궁내의 높은 에스트로겐 수치가 유방암의 위험도를 증가시키는 것으로 알려져 있다(Fig. 4).

이렇게 에스트로겐이 유방암을 유발하는 작용을 하는 반면, 어떤 경우 즉, 20세 이전에 임신을 하거나, 사춘기 이전이나 소녀기에서는 에스트로겐이 유방암의 발생률을 낮춘다.

즉, 조기 가임기 동안 에스트로겐과 암억제 유전자와의 상호작용이 중요한 역할을 하는데, 에스트로겐이 BRCA1이나 p53과 같은 암억제 유전자를 활성화시킴으로써 DNA 손상을 복원시키고, 게놈의 안정성을 유지함으로써 유방암 발생을 저하시킨다. 그러나 일단 유방암이 초기화되고 다른 암억제 유전자들도 이상이 생긴다면 에스트로겐은 유방암을 촉진하는 방향으로 작용한다.

사춘기나 임신중과 같이 에스트로겐 수치가 상승하면 BRCA1 발현도 증가하는데, 이것은 에스트로겐이 BRCA1 발현을 증가시킨다는 것이 여러 실험적 증거에 의해 알려져 있다. BRCA1 mRNA와 에스트로겐 수용체 mRNA의 발현이 서로 밀접하게 연관되어 있어 이 둘사이의 기능적 연관관계를 알 수 있고, BRCA1 promoter의 메틸화가 에스트로겐 수용체나 프로게스테론 수용체 발현과 연관되어 있으며, BRCA1 단백은 세포의 분화에 관련된 ERα에 의해 야기되는 전사과정을 억제시킨다. 사춘기나 임신중에 에스트로겐과 BRCA1 유전자의 발현이 모두 증가한다. 이때 BRCA1의 역할은 에스트로겐에 매개되는 전달과정을 억제함으로써 에스트로겐에 의한 게놈의 불안정화로부터 유방조직을 보호하고, 분화를 유도하며, 유전적 손상을 복원하는 역할을 한다.

BRCA1 뿐만 아니라, p53도 에스트로겐에 의해 조절되는데 T47D 사람 유방암 세포를 내재성 스테로이드를 제거한 배지에서 배양하면 p53의 발현이 감소되고, 그 후 E2를 투여하면 p53 발현이 증가한다. 에스트로겐에 의해 유도된 p53와 BRCA1은 DNA 복원에 중요한 역할을 한다. p53가 정상이라면 유방암을 유발할 수 있는 추가적인 체세포 돌연변이로부터 게놈을 보호할 수 있지만, 만일 여러 원인으로 인해 돌연변이 되거나 잠복(silencing)되면 에스트로겐에 의한 게놈의 불안정화를 억제할 능력이 없기 때문에 유방암의 위험도가 증가한다.

상기 기술한 바와 같이 에스트로겐은 두가지 역할을 가지고 있는데, 하나는 암억제 유전자와 상호작용함으로써 유방암의 위험도를 줄이는 것이고, 다른 한편으로는 세포의 증식을 촉진하는 것이다.

요약하면 <Fig. 5A>와 같이 정상 유방에서는 에스트로겐이 정상 암억제 유전자들을 자극하게 되고, 이들 암억제 유전자들이 게놈의 오류를 복원하고 세포분화를 유도하여 유방암 위험도를 줄인다는 것이다. 반면, <Fig. 5B>에서는 배선돌연변이의 경우 이미 변형된 세포(transformed cell)를 함유하는 유방조직에서 에스트로겐이 암억제 유전자를 자극하나 이들 암억제 유전자들 중 일부가 이미 변이되거나 불활성화되어 유전적 오류를 교정하거나 세포분화를 유도할 능력이 없어져 에스트로겐이 변형세포의 성장을 점차 촉진해 유방암으로 발전하게 된다(Fig. 5).

에스트로겐 수용체를 발현하는 유방암의 임상적 특징은 비교적 천천히 자라고, 더 분화가 잘되는 경향이 있고, 에스트로겐 수용체를 발현하지 않는 유방암보다 무병생존기간이 긴 경향이 있으며 비교적 예후가 좋다.

또한 에스트로겐 수용체 양성인 유방암은 tamoxifen과 같은 항에스트로겐 치료에 더 잘 반응한다. 약 60%이상의 유방암 환자가 에스트로겐 수용체 양성이고, 이중 약 2/3정도가 호르몬치료에 반응을 하지만 에스트로겐 수용체 음성 환자의 약 5∼10%에서도 호르몬치료에 반응한다. 에스트로겐 수용체 양성인 종양과 음성인 종양 사이의 관계에 대해서는 아직도 불분명한데, 에스트로겐 수용체 음성인 세포주에서는 에스트로겐 수용체의 5’ 말단 촉진자(promoter) 부위의 광범위한 메틸화 때문에 에스트로겐 수용체 mRNA가 발현되지 않는다. 에스트로겐 수용체 음성 세포에서 에스트로겐 수용체를 발현시키면 에스트로겐 수용체 양성인 종양에서와 달리 세포의 성장을 억제시키는 것을 관찰할 수 있는데, 이는 에스트로겐 수용체 양성인 종양과 에스트로겐 수용체 음성인 종양사이에 서로 상반된 성장조절 기전이 존재하는 것을 알 수 있다.

에스트로겐 수용체는 성장인자나 스테로이드에 의해 야기되는 여러 신호전달체계의 여러 물질과도 반응하는데, 그 예로 cAMP, epidermal growth factor, heregulin, insulin-like growth factor-1 등이 인산화를 통하여 에스트로겐 수용체의 활성도를 조절할 수 있고, 세포주기 조절 유전자인 cyclin D1이나 핵 protooncogenes인 c-myc 등과 반응하여 전사기능을 조절함이 알려져 있다.

Growth Factors

에스트로겐이나 프로게스테론 뿐만 아니라 조직의 성장인자들도 정상 유방의 성장 및 기능에 영향을 미친다. 예를 들면 epidermal growth factor(EGF), transforming growth factor-β(TGF-β), insulin-like growth factors(IGFs), fibroblast growth factors(FGFs) 및 그와 연관된 펩타이드 등이 유방조직의 성장, 발달 및 분화에 관여한다.

1. Epidermal growth factor receptors(EGFR)

EGFR은 7번 염색체에 위치한 170 KDa의 세포막에 걸쳐 있는 글리코 단백질로 타이로신 키나제(tyrosine kinase) 활성을 갖고 있는데, EGFR family는 EGFR(c-erbB-1) 이외에도 c-erbB-2, c-erbB-3(HER-3), c-erbB-4(HER-4)가 있고, 그 중 c-erbB-2가 잘 알려진 HER-2/neu 이다. 그리고 이와 연관된 성장인자들로서는 transforming growth factor-α (TGF-α), amphiregulin, heparin binding EGF, β-cellulin, epiregulin, cripto-1, neuregulin 등이 있다. EGFR은 EGF 성장인자와 결합되면 수용체가 동종 또는 이종 접합체를 형성하면서 수용체의 세포내 C-말단 부위가 자동인산화 또는 SRC-와 연관된 키나제에 의해 인산화된다.

이때 EGFR의 SH2 영역이 GRB2와 결합하고, 이것이 SOS와 복합체를 형성하여 RAS를 활성화시키게 되는데 활성화된 RAS는 한편으로는 protein kinase C(PKC) 경로를, 다른 한편으로는 MAP kinase 경로를 활성화시킴으로써 이것이 핵내 단백질을 인산화시켜 전사를 활성화시킨다. 이로써 세포에 성장자극, 분화조절, 생존 촉진신호를 보내어 세포의 성장, 증식, 분화에 관여하게 된다(Fig. 6).

EGFR은 약 20∼58%의 유방암 조직에서 발견되는데, 여러 연구에 의하면 EGFR의 발현이 높은 유방암에서 에스트로겐 수용체 상태와 무관하게 예후가 나쁘고 호르몬치료에 잘 반응하지 않으며 비교적 빨리 진행하는 경과를 밟는다.

EGFR의 발현이 높은 경우 에스트로겐 수용체가 없거나 매우 낮아 EGFR과 에스트로겐 수용체 사이에는 역관계가 성립하여 성장인자 계통의 과발현과 스테로이드 성장조절체계 사이에는 양립할 수 없는 관계가 있음을 시사한다. 유선의 정상적인 증식에 필요한 스테로이드 호르몬의 조절은 이러한 성장인자들과 연관이 있고, 특히 EGFR은 스테로이드 수용체 음성인 상피세포에서 작용하며, EGFR이나 에스트로겐 수용체에 작용하는 에스트로겐이나 TPA 같은 phobol ester는 이 두가지 수용체에 서로 다른 반대의 작용을 한다.

동물실험에서 EGF와 TGF-α가 유방의 암화과정을 촉진시킨다는 것이 알려져 있고 이들 리간드나 수용체가 모두 사람의 유방암 환자에서 과발현되어 있다는 것이 알려져 있다.

EGF family 수용체 중 가장 임상적으로 잘 알려진 것은 HER-2/neu로 약 25%의 유방암 환자에서 유전자 증폭 및 그로 인한 HER-2/neu 단백이 과발현된다. c-erbB-2는 여러 아형의 침윤성 유방암 중 침윤성 유관암(invasive ductal carcinoma)에서만 과발현된다. 즉, 침윤성 유소엽암(invasive lobular carcinoma)에서는 일반적으로 잘 관찰할 수 없고, lobular carcinoma in situ(LCIS)에서는 거의 c-erbB-2의 발현을 관찰할 수 없다. 반면, comedo형의 ductal carcinoma in situ(DCIS)에서는 90% 이상에서 c-erbB-2의 과발현을 관찰할 수 있고, 침윤성 유관암 보다는 DCIS에서 훨씬 더 많이 발현되는 점 등이 유관암의 조직형에서 c-erbB-2의 과발현이 비교적 초기 유전적 변화임을 시사해 준다.

c-erbB-2 발현은 치료에 대한 반응을 예측하는데도 도움을 주는데 c-erbB-2 항원이 혈청내에 상승한 경우 호르몬치료에 대한 반응이 낮다고 알려져 있으며, 일부의 연구에서는 림프절 양성인 유방암 환자에서 c-erbB-2 양성인 경우 anthracyclin에 대한 치료 반응이 좋고, 고용량의 anthracyclin을 포함한 화학요법을 사용한 군에서 무병생존기간과 전체생존기간이 증가하였다고 보고하였다.

c-erbB-2는 치료에 대한 반응뿐 아니라 치료표적으로도 사용되는데, c-erbB2 단백질의 세포외 영역에 대한 항체를 사용하면 DNA 복원기전을 방해해 생체내 세포들을 감작시켜 cisplatinum, carboplatin, doxorubicin과 같은 항암제에 더욱 예민하게 함이 알려져 있다. 뿐만 아니라 EGFR이나 c-erbB2는 암의 면역요법의 새로운 표적으로 이용되고 있는데, humanized, anti-c-erbB2 항체인 Herceptin도 전이성 유방암에서의 임상시험 결과 매우 고무적인 성적을 얻었고, 특히 항암제와 병용하였을 때가 단독으로 사용하였을 때보다 우월한 성적을 보였다.

2. Fibroblast growth factor family

FGF family는 8개 이상의 구성물질로 이루어져 있는데, 대표적인 것이 FGF-1(acidic FGF), FGF-2(basic FGF), FGF-3(INT-2), FGF-4(k-FGF) 등이고, 이들 성장인자들은 헤파린과 결합한다. 또한 수용체와 결합하여 표출되려면 보조인자가 필요하고, 세포로부터 유리되어 세포외 기질에 축적된다. FGF-1과 FGF-4는 관상피세포의 성장기에 발현되나, FGF-2와 FGF-7은 기질에 주로 발현된다.

FGF-1, FGF-2, FGF-7은 유방암의 전구상태, 유방암 세포 및 세포주에서 발견되나 정상보다 유의하게 높은 수치로 발현되지는 않고, FGF-3는 MMTV(mouse mammary tumor virus) insertional mutagenesis에 의해 활성화되는 잘 알려진 암화 성장인자이고, FGF-4는 유방암의 전이와 관련이 있다고 알려져 있다. FGF-2는 사람의 유선암 세포에서 autocrine 성장인자로 작용하는데, 유방암에서 이들이 발현되면 예후가 좋은 것으로 알려져 있다. FGF-1도 사람의 유방암에서 발견되나 그 생물학적인 역할에 대해서는 잘 알려져 있지 않으며, 염증반응과 신생혈관형성에 관여하리라 생각되고 있다.

3. Transforming growth factor-β(TGF-β)

TGF-β 수용체는 serine threonine kinases family이고, TGF-β는 3개의 isoform(TGF-β1, TGF-β2, TGF-β3)이 있는데, 유선상피세포에서 성장억제작용을 하고, 유즙분비를 억제시킨다. 따라서 임신중이나 수유기간 중에는 TGF-β의 생성이 감소하고, 수유후 유선이 퇴행하면서 TGF-β의 수치가 상승한다. 이렇게 TGF-β는 정상 유선상피세포에서는 성장억제기능을 가지고 있지만, 역설적으로 유방암이 진행하면 TGF-β의 생성은 증가하게 된다(Fig. 7).

즉, 유방의 상피세포가 여러 유전적 변화를 거쳐 암화되는 과정 중 어느 시점에 이르면 TGF-β의 정상적인 성장억제 신호에 대해 탈감작이 되면서 더이상 성장억제가 되지 않는다. 오히려 암이 진행될수록 TGF-β의 생산이 증가해 비정상적인 종양과 숙주간의 반응을 유발하고, 면역억제작용 및 종양의 신생혈관형성을 촉진하게 되며, 종양의 침윤을 촉진하기도 한다.

TGF-β의 발현은 에스트로겐이나 프로게스테론에 의해 억제되는데, 이는 에스트로겐이나 프로게스틴에 의해 전사과정 및 전사후 과정의 조절에 의해 하향조절 되는 것에 기인한다.

4. Insulin-like growth factor (IGF)

IGF family는 IGF1과 IGF2의 두개의 리간드와 IGFR1, IGFR2의 수용체가 있는데, IGF1은 유선의 발달에 중요한 역할을 하여 사춘기에는 유방의 기질조직 뿐만아니라 혈청 IGF1의 수치가 상승한다.

Tumor Suppressor Genes

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