[진단방사선과] 방광암의 진단과 병기결정

조용현 가톨릭대학교 의대 비뇨기과학교실 교수 여의도 성모병원 비뇨기과 과장 Yong-Hyun Cho, M.D. & Ph.D. Professor & Chief, Dept. of Urology, St. Mary's Hospital, the Catholic University of Korea College of Medicine

서 론   우리나라의 비뇨기계 종양 중 가장 많은 방광암은 90% 이상이 요로상피암(urothelial carcinoma)으로 최초 진단시 표재성인 경우가 75~85%이고,  침윤성인 경우가 10∼15%, 그리고 전이암이 5~10%를 차지한다. 대부분의 방광암은 혈뇨라는 특징적인 증상 때문에 일찍 발견되는 경향이 있고 다른 암과 마찬가지로 조기 발견이 좋은 예후를 예견하는 중요한 인자이지만, 약 50~80%에 이르는 재발율과 약 10~25%에서 침윤성 방광암으로 진행된다는 것이 문제점이다. 따라서 방광암은 적절한 조기진단 방침이 수립되는 경우 방광암으로 인한 치사율을 유의하게 줄일 수 있어 종양재발의 진단을 위한 정기적인 검사가 필수적이다.   최근 방광암의 진단을 위한 비교적 간편하고 비침습적인 새로운 검사방법들의 개발과 영상기기들의 발달은 조기진단과 보다 정확한 병기결정을 가능케 하여 적절한 치료를 통한 생존율 향상에 기여하고 있다.     증상 및 진단 혈뇨가 가장 흔한 증상으로 방광암환자의 85~90%에서 나타난다. 그러나 혈뇨의 정도는 암의 정도와 반드시 일치하지는 않는다. 혈뇨는 육안적 혈뇨로부터 소변검사에서 우연히 발견되는 현미경적 혈뇨까지 다양하게 나타난다. 따라서 일단 어떤 종류의 혈뇨라도 발견이 되면 혈뇨의 원인이 요석이나 세균성 방광염 등 다른 원인으로 밝혀지더라도 방광암에 대한 검사를 하는 것이 좋다.   급뇨, 배뇨통 및 빈뇨와 같은 방광 자극증상은 보통 염증성 질환에 주로 나타나나 종양이 괴사를 일으키거나 상피내암이 있을 때도 나타난다. 따라서 요배양검사에서 균은 자라지 않으면서 방광자극 증상이 지속될 때는 반드시 방광암의 가능성을 생각하여야 한다. 무증상적 현미경적 혈뇨에 대한 방침은 명확히 정립되지는 않았지만 50세 이상인 경우 악성종양의 발생률이 약 5%로 보고되고 있으므로 반드시 검사가 필요하다. 이러한 방광암이 의심되는 환자에게 있어 차이는 있지만 다음의 검사를 권고한다(Table 1).   1. 방광경 및 요세포검사 방광암의 진단은 궁극적으로 방광경과 경요도적 절제술로 얻어진다. 방광경상 저분화도의 방광암은 하나 또는 여러 개의 유두상의 종물로 나타나고 대개 3 cm 이하이다. 고분화도의 경우는 더 크고, 고형 또는 sessile lesion으로 나타난다(Fig. 1).   방광경검사와 요세포검사는 방광암의 진단을 위한 표준화된 검사방법이다. 그러나 방광경검사는 비교적 침습적일 뿐만 아니라 암의 크기가 작거나 상피내암과 같은 편평한 병변인 경우에는 진단이 어렵고 발생부위에 따라 발견하기 힘든 경우도 있다. 최근에는 5-aminolevulinic acid를 이용한 형광내시경이 초기병변이나 현미경적 암병변 혹은 전구암 단계의 병변 등을 진단하는데 유용하여 방광암의 진단율을 높이고 종양절제 후의 재발율을 감소시킨다는 보고도 있다.    방광경의 보완검사로 사용되는 요세포검사는 비침습적이며 특이성이 높은 장점이 있지만 방광이행상피암의 약 40~45%를 차지하는 분화도가 좋은 병소에 대해서는 민감도가 떨어지고 병리학자에 따른 판독의 차이가 있을 수 있는 단점이 있다. 이러한 이유로 최근 10 여년 사이에 방광암의 진단을 위한 새로운 검사법들이 크게 늘어났으며 이들의 대부분은 환자의 소변에서 종양관련 항원이나 유전적 이상을 검출하는 방법들이다.   2. 암표지자 이상적인 암표지자의 조건은 모든 분화도에서 민감도가 높고, 음성예측률이 높아야 하며 처리과정이 빠르고, 분화도를 나누는데 유용해야 한다. 또한 예후인자로서의 역할이 있어야 한다. 비록 아직까지 이상적인 표지자는 없으나 요로상피암에 특이하면서 항상 검출되는 물질을 찾으려는 노력은 계속되고 있다.   1) 혈액항원 - Lewis X Lewis 관련 항원은 네개의 하위부분 분자로 구성되어지는데 Lewis X만이 방광이행상피암과 관련이 있는 것으로 알려져 있다. 이 항원은 정상상피에서는 발견되지 않고 종양의 병기, 분화도 및 개인의 분비 상태와 관계없이 85~90%에서 발현되어진다. 이러한 Lewis X 항원이나 다른 종양관련 표면항원에 대한 immunocytology 혹은 항체를 이용한 면역염색으로 90%가 넘는 민감도가 보고되었지만, 물리적 손상, 항암요법, 감염, 방사선요법에 대한 reactive epithelium의 경우에도 흔히 이러한 항원들이 나타나기 때문에 특이도가 낮다는 점과 분화도가 좋은 방광암에서 위음성 결과를 보일 수 있다는 단점이 있다(Table 2).   2) 소변관련 표지자 (1) BTA test, BTA stat, BTA TRAK assay BTA 검사는 종양세포가 방광기저막에 부착되는 과정에서 종양세포에서 분비된 단백물질과 파괴된 방광기저막에서 나온 collagen IV, laminin, proteoglycan 등의 분해산물이 결합되어 생긴 복합물을 latex agglutination assay로 검출하는 방법이다.   BTA stat 검사는 human complement factor H family protein(hCFHrp)의 일종인 새로운 항원을 정성적으로 검출하는 방법이며 BTA TRAK assay는 정량적으로 검출하는 방법이다. BTA stat 검사는 BTA test 보다 더 간편하게 검사하여 바로 결과를 알 수 있는 장점이 있고 요세포검사보다 민감도가 높으며 개개의 검체를 각각 검사할 수 있어 방광암환자가 많지 않은 병원에서도 쉽게 검사해 볼 수 있다. BTA TRAK assay는 일반적으로 검체를 모아서 검사해야 하므로 검사빈도가 많지 않은 병원에서는 결과확인에 시간이 많이 걸리는 단점이 있다. 그러나 정량적인 측정이 가능하여 정량적 변화를 임상적으로 이용할 수 있다는 장점이 있다.   연구자마다 차이가 있지만 BTA 검사는 요세포검사에 비해 간편하고 분화도가 나쁜 경우에 민감도가 높으나 분화도가 좋은 경우나 상피내암에서의 민감도는 상대적으로 낮다. 또한 전립선암이나 요로감염이 있는 경우 위양성률이 높아 방광경검사 및 요세포검사를 대체하기에는 미흡하지만 보조적 검사로서의 유용성이 있으므로 민감도를 높이고 위양성률을 낮추기 위한 보완이 필요하다(Table 2).   (2) Nuclear matrix proteins(NMP22) NMP22는 핵내의 3차원구조 형성에 관련된 핵기질단백으로 DNA 복제와 전사, RNA 합성생산 등과 같은 유전자발현이나 조절에 관계하는 것으로 알려져 있는데, NMP22 검사는 핵기질단백을 정량적으로 검출분석하는 면역효소검사법이다. 요세포검사와 비교시 나쁜 분화도를 가지거나 침윤성 암의 경우에서 비슷한 민감도를 보였고 재발성의 저병기, 좋은 분화도를 가진 경우 민감도는 2배내지 3배 정도 높아 방광암의 경요도절제술 후 추적 방광경검사시 종양의 상태를 예측할 수 있는 유용한 검사라는 보고가 있다.13) NMP22검사는 정량적 분석법으로 악성종양의 진단을 위한 한계치의 설정이 필요한 검사이고 비용이 많이 든다는 점이 있지만 양성질환에서 위양성 결과가 적고 시행하기 수월하다는 장점이 있다(Table 2).   (3) FDP test 이행세포암종은 혈관내피세포 성장인자(vascular endothelial growth factor-VEGF)로 알려진 혈관형성인자에 의해 혈관벽 투과성이 증가되어 혈액과 혈장 단백이 유출되어 fibrin clot이 형성되는데 정상적인 응고경로에 의해 섬유소원 분해산물(Fibrin/fibrinogen degradation products)로 파괴되어 요중으로 배출된다. 여러 보고자들의 연구결과에 의하면 52~81%의 민감도와 75~91%의 특이도가 보고되었다. FDP 검사는 일반적인 요세포검사와 비교할 때 좋은 분화도의 암에서 더 잘 검출될 것으로 기대된다.   (4) Telomerase assay 정상세포는 분열을 할 때마다 telomere의 배열순서가 짧아지는데 어느 정도의 임계치 길이에 다다르면 세포는 apoptosis에 의해 죽게된다. 리보핵단백인 telomerase라는 효소에 의해 재합성되어 염색체 끝에 위치하게 되는데 악성세포에서는 telomerase의 조절기전에 문제가 발생하여 telomere의 배열순서 길이가 줄어드는 것이 억제되어 세포가 불멸화하게 된다는 가설이 있다. 소변에서의 telomerase assay는 방광암 검진 및 추적검사 목적으로 사용되었고, 이행세포암종 진단에서 62∼80%의 높은 민감도와 80∼96%의 높은 특이도가 보고되었다. 검사가 예민하여 좋은 분화도의 방광암 발견에서 요세포검사보다 훨씬 우수한 검사라는 주장도 있지만 혈액이 섞일 경우 위음성 반응을 보일 수 있고 정상 상피세포가 섞일 경우 위양성 반응을 보일 수 있는 단점이 있다(Table 2).   (5) Hyaluronic acid  Hyaluronic acid는 반복되는 이당류 단위로 구성된 비황산화된 glycosaminoglycan으로 체액, 세포외 기질, 교원조직에 존재하며 여러 생리기능 조절에 관여한다. 이러한 hyaluronic acid가 특정 종양 동물모델과 인체종양에서 증가한다고 한다. Hyaluronidase는 hyaluronic acid에 작용하는 효소로 국소조직 파손과 혈관생성을 촉진함으로써 전이를 촉진하는 것으로 생각되고 있다. 소변 내 이들 물질을 측정할 수 있는 몇 가지 방법이 있고, 82∼92%의 민감도와 85∼89%의 특이도가 보고되었다. 이들  두 가지 검사를 함께 시행하였을 때 한 가지 검사만 시행하는 경우보다 특이도의 감소 없이 민감도가 증가된다.   (6) 기타 CK-20은 위장관 세포와 방광암 세포 등에서 발현되고 정상 요상피세포에서 발현되지 않아 암표지자로서의 역할이 연구 중에 있다. CD44는 세포표면 부착 분자인데 다양한 인체암에서 CD44 변이 동형태가 과발현된다고 알려져 있는데 방광암을 검출하기 위해 많은 연구가 진행 중에 있다.     병기결정 및 방사선학적 검사 방광암의 병기결정은 치료결정에 있어 대단히 중요하다. 그러나 실제 임상병기결정을 하는 과정에서 착오가 있을 수 있는데 약 33%에서 understaging이, 10%에서 overstaging이 이루어진다고 한다. UICC(The Union Internationale Centre le Cancer)의 TNM 분류와 Jewett 병기분류의 두가지 분류방식이 일반적으로 사용되는데(Fig. 2) CIS, Ta 및 T1까지를 표재성 방광암이라고 하고 T2 이상을 침윤성 방광암이라고 구분하고 이에 따라 암병기에 근거를 둔 치료방침이 최초로 결정된다.   골주사, 전산화단층촬영, 자기공명영상촬영과 같은 병기결정 방법은 전이가 대개 없는 표재성 방광암에서는 적용되지 않고, 침윤성 방광암에서 적용되어진다. 원발성 방광암의 경요도절제술은 암의 방광벽 침윤깊이를 결정하는 가장 중요한 검사이다. 방광벽 고유층에 있는 점막근육판(muscularis mucosae)의 근섬유는 배뇨근과 혼동될 수 있어 조직학적 절편에서 종양분화도와 침윤깊이를 판정하는데 병리학자들간에  차이가 있을 수 있다. 병리학적 진단을 위해 깊게 절제된 검체를 따로 보내는 것이 일반적 경향이지만 종양의 완전절제 후에 방광적출술을 시행해 보면 검체에 잔여암이  있는 경우가 흔하게 존재하는 것으로 보아 종양의 경요도적 완전절제는 의미가 없을 수 있다고 볼 수 있다.   경요도절제술로 조직학적 진단 후에는 완치가능한 침윤성 방광암환자를 발견하는 것이 중요하다. 이를 위해 전산화단층촬영, 초음파촬영, 자기공명촬영 등이 방광종양의 국소범위를 평가하기 위해 사용된다.   1. 경정맥 요로조영술(Intravenous Urography, IVU) 경정맥 요로조영술은 비뇨기계를 검사하는데 있어 여전히 표준적인 방사선검사로 쓰이지만 방광암에 있어 종양이 큰 경우에는 불규칙적인 음영결손 등을 볼 수 있으나 작을 때는 별 도움이 되지 않는다. 하지만 요로조영술을 하는 이유는 혹시 상부요로에 요상피암이 동시에 존재하지는 않는지 여부와 수신증 유무를 알고자 함이며 요상피암은 신우, 신배 또는 요관에 음영결손으로 나타나고, 수신증이 있을 때는 대부분 그보다 하부요관에 요관암이 있거나 또는 요관구 주위에 근층을 침범하는 방광암이 있음을 의미하나 드물게는 방광을 꽉 채울 정도의 커다란 표재성 방광암이 있을 때도 수신증이 나타날 수 있다(Fig. 3).   2. 초음파검사(Ultrasonography) 최근에는 비뇨기계를 검사하는 첫단계로 복부초음파를 많이 사용하는 추세이다. 이는 조영제를 사용하지 않는다는 장점도 있지만 상부요로와 방광에 있어서 더 나은 영상을 보여주기 때문이다. 혈뇨의 원인을 진단하는데 있어 단순복부촬영과 조합하면 경정맥 요로조영술만큼 정확도를 보이며, 방광종물의 발견에 있어서는 경정맥 요로조영술보다 나은 결과를 보인다. 하지만 연부조직에 있어서의 제한성 때문에 방광주위 침윤이나 림프절전이에 대한 검사에 있어서는 부적절하다. 경요도 초음파검사도 방광암의 진단과 병기결정에 도움이 되기도 하나 보고자에 따라 민감도와 특이도의 차이가 많아 요즈음은 잘 사용하지 않는다(Fig. 4).   3. 전산화단층촬영(Computed Tomography) 전산화단층촬영은 방광암의 진단보다는 병기결정에 있어서의 표준영상기법으로 방광주위 연부조직의 침윤과 골반 림프절전이 여부를 검사하는데 유용하지만 병기결정의 정확도는 약 40~85% 정도로 진단적 가치만 가지고 볼 때는 경요도 초음파검사보다도 못하다. 또한 방광주위에 염증이 있거나 방사선치료 후 또는 항암치료 후의 경우, 전에 경요도절제술을 시행한 경우에는 병기판정에 어려움이 있었다.17) 그러나 최근의 기술적인 발달에 힘입어 나선 전산화단층촬영(Spiral CT)과 multidetector CT의 개발로 방광암을 포함한 골반내 종양의 검사에 있어 병기결정에 많은 도움이 되고 있다(Fig. 5).   4. 자기공명영상촬영(Magnetic Resonance Imaging) 자기공명영상촬영이 소개되었을 때 연부조직의 해상력과 여러 면(plane)에서 촬영이 가능하다는 점에서 전산화단층촬영을 대치할 것으로 기대했다. 방광암에 있어 근침범의 깊이를 아는 데는 전산화단층촬영보다 우월하지만 그 임상적 효용성은 전산화단층촬영을 대치할 만큼 충분치는 못하다. 골전이 판정에는 자기공명영상촬영술이 전산화단층촬영술이나 골주사보다 민감한데 골전이 증상, 전산화단층촬영술이나 양수진법(Bimanual examination)에 의해 골반강내 침윤소견, 골주사에서 골전이가 의심되는 경우에 자기공명영상촬영술이 적절한 검사로 사용되어질 수 있다.   5. 골주사(Bone Scan) 골동통이 있거나 혈청 염기성 인산효소(alkaline phos-phatase)가 증가되어 있는 환자를 제외하고 침윤암으로 근치적 방광적출술을 받기 전에 통상적으로 골주사를 시행하는 것에는 논란의 여지가 있지만19), 향후 기초자료로 사용하기 위해 시행할 수 있다. 이러한 검사들이 병기결정과 방광종양의 국소범위결정에 유용한 정보를 제공할 수 있으나 현미경적 근육층 침범이나 최소한의 방광주위조직 침윤여부를 판정하는 데에는 부정확하다는 보고도 있다.   골반강 림프절제술은 국부 림프절의 전이가 있는 경우 가장 확실한 병기결정 방법으로 주변장기 침범없이 총장골동맥과 대동맥분지 아래쪽에 제한적 림프절전이가 있는 환자들의 일부에서는 골반강 림프절제술에 의해 치유되기도 한다. 방광암환자에서 방광적출술을 시행하게 되는 경우 10~40%에서 림프절전이를 가지는데 이러한 환자의 10~35%가 방광전적출술과 림프절절제술에 의해 치유될 수 있다.   원격전이의 가능성을 배제하기 위해서는 골반강 림프절절제술을 시행하기 전에 전이여부에 대한 검사가 선행되어야 한다. 폐전이를 가장 민감하게 진단할 수 있는 방법은 흉부 전산화단층촬영이다. 주로 작은 크기의 비석회화 병소, 육아종이 검출된다. 폐병소의 크기와 폐전이의 가능성은 연관성이 있는데, 비석회화 병소가 직경 1 cm 이상일 경우 전이 혹은 폐의 악성종양일 가능성이 높다. 흉부 X선촬영술은 작은 육아종을 발견할 정도로 해상도가 충분치가 않지만 직경 1 cm 이상의 병소는 발견될 수 있으므로 방광암환자에서 폐전이를 배제하기 위한 검사로 통상적으로 시행한다. 따라서 침윤암이 의심되는 환자에서 전이여부를 평가하기 위해 일반적으로 흉부 X선촬영술, 경정맥 요로조영술, 복부 골반 전산화단층촬영술, 골주사, 간기능검사를 할 수 있겠다(Table 1). [출처 : CDMC Vol.2 No.3]