[기초의학과] 줄기세포의 연구방향

서유헌 서울의대 신경과학연구소장 Yoo-Hun Suh, M.D. & Ph.D. Dept. of Pharmacol. Director, The Natation Creative Research Initiative Centre for Alzheimer's Dementia, Director, Neuroscience Research Institute, Seoul Natationl University

서 론 생명의 신비를 밝히고 생명의 가치와 존엄성을 지키고자 하는 생명과학, 의학연구는 하루가 다르게 발전하고 있다. 21세기는 생명공학의 세기로 일컬어지고 있으며 특히 줄기세포를 위시한 세포치료가 그 중심에 위치하고 있으며 최근 괄목할만한 발전이 이루어지고 있다.   줄기세포 연구는 크게 5단계로 나눌 수 있다. 첫 번째 단계는 줄기세포를 다량으로 얻을 수 있는 기법연구 (배아줄기세포, 성체줄기세포), 두 번째 단계는 얻은 줄기세포를 전부 원하는 세포로 분화시켜서 부작용 없이 완벽하게 그 세포의 기능을 하게 하는 방법연구 (줄기세포를 특정 신경세포로 분화를 유도하고 완벽하게 특정 신경세포의 기능을 유도하는 기법연구), 세 번째 단계는 오랫동안 죽지 않고 살게하는 방법연구 (대개 몇주에서 수개월내 사멸됨), 네 번째 단계는 줄기세포를 이식한후 면역거부 반응이나 종양형성등의 부작용을 없도록 조절하는 연구, 다섯 번째 단계는 치료용복제기술이 생명복제로 이어지는 것을 막기위한 사회 윤리 도덕적문제 연구이다.   현재 사회적으로 많은 논란을 불러 일으키고 있는 인간 배아줄기세포는 많은 장점이 있지만 인간정체성 문제, 윤리 도덕적 문제, 종양 형성등의 단점을 가지고 있다. 현재 우리나라가 이 분야 연구에는 앞서 나가고 있다. 그러나 우리가 아무리 인간배아줄기세포를 만드는 기술이 좋아 배아줄기세포를 다량 확보하고 있다 하더라도 (1단계) 이 줄기세포를 특정세포로 분화시켜서 완벽하게 그 기능을 발휘하게 할 수 없다면 (2단계), 오랫동안(수년이상) 살게 할 수 없다면 (3단계), 줄기세포 이식후 종양이 형성되는 등  심각한 부작용이 나타난다면(4단계) 무슨 소용이 있겠는가?   나쁜 목적으로 배아줄기세포가 생명복제로 이어져 기형이나 짧은 수명등을 가진 비정상적 인간이 태어난다면(5단계) 인간 정체성이나 윤리도덕의 심각한 문제가 초래되어 질병극복을 통한 인류복지의 증진이나 삶의 질 향상이 오기 보다는 우리 인류는 존망의 위기에 서게 될 것이다. 그러나 아직도 신경세포로 분화시키가 어렵고 많은 신경세포중에서 원하는 특정신경세포로 분화를 조절하는 연구와 세포가 계속 죽어가는 환경속에서 수년동안 기능을 하는 신경세포로 생존하게 하는 연구는 걸음마 수준이다.   우리나라 과학자들도 1단계 연구에만 치중하지 말고 이 후 연구에도 심혈을 기울여서 차분히 연구를 하여 지식을 축적하여야만 줄기세포연구 강국으로 살아 남을 수 있을것이다. 머지 않아 사지가 마비된 환자나 손을 떨며 잘 움직이지 못하는 파킨슨병환자가 잘 걸어 다닐 수 있게 된다거나 기억이나 인지기능이 없는 치매환자가 다시 기억을 되찾아 정상인으로 살 수 있게 된다는 만화적 환상을 주어 실망을 하게 하는 것보다 끊임없는 과학자들의 신념어린 노력만이 적어도 수십년 후 우리 인류에 큰 희망과 꿈을 줄 수 있다는 과학적 진실을 전해주는 것이 우리나라 과학 발전에 더 큰 도움이 되리라 생각한다. 과학자는 연구결과 발표를 통해서만 생명력을 유지할 수 있다.      본 론 1. 줄기세포의 정의 줄기세포(stem cell)란 생체 내에서 기능하고 있는 세포들의 근원이라는 의미로서 무한한 자가재생(self-renewal) 능력을 가지고 있으며 적절한 생체신호와 외부자극에 의해 특정세포로 분화(differentiation)할 수 있는 세포를 말한다. 즉, 하나의 줄기세포는 분열하여 자신과 같은 하나의 줄기세포와 분화되어 나갈 전구세포(progenitor) 하나를 만들 수 있는 특성을 지닌다. 전구세포란 줄기세포와 완전히 분화된 세포 사이에 존재하는 중간단계의 세포를 말하며 제한된 분화가능성을 갖는다.   줄기세포는 신체를 구성하는 모든 세포·조직의 근간이며, 기원 조직의 종류에 따라 성체줄기세포(adult stem cell) 및 배아줄기세포(embryonic)로 분류된다. 성체줄기세포는 골수, 혈액, 각막, 망막, 뇌, 골격근, 치수, 간 피부, 위장관 상피세포 및 췌장 등 성체 내 각종 장기에 존재하는 반면, 배아줄기세포는 착상 전 수정란이나 발생 중인 태아생식기조직, 체세포핵이식 통한 줄기세포 등에서만 유래한다.   배아줄기세포의 경우 성체줄기세포보다 훨씬 광범위한 분화능력을 가지며 다양한 조직으로 분화할 수 있는데 이를 전능성(pluripotency) 이라고 한다. 최근 연구에 의하면, 성체줄기세포도 적절한 조건하에서 배아줄기세포 못지않은 분화능을 가지고 있다는 것이 밝혀졌으며, 현재 성체줄기세포에 대한 분화능력연구가 활발하게 이루어지고 있다. 줄기세포주 확립을 위해서는 각 조직에서 분리된 세포를 적절한 성장인자가 포함된 배양액을 이용하여 세포증식유도 지지세포들과 함께 배양 시킨다.   이때 줄기세포의 특성을 유지·발현시키는 인자들을 배양액 내에 첨가하여야 하며, 이를 통하여 동일한 특성을 가진 줄기세포가 콜로니를 형성하게 된다. 줄기세포의 콜로니를 계속 유지시키면서 필요한 시기에 적절한 방법으로 분화를 유도한다면, 각종 세포를 생산할 수 있기 때문에 암이나 난치병치료를 위한 첨단 세포치료기술이 개발될 수 있을 것이다. 따라서 선진 각국은 줄기세포에 대한 연구를 활성화시키고 있으며, 국내에서도 최근 보건복지부와 과학기술부에서 줄기세포에 대한 연구지원이 활발하게 이루어지고 있다.    2. 배아줄기세포 연구역사 배아줄기세포는 세포기원에 따라, 수정란 유래의 배아줄기세포(embryonic stem cell), 태아조직유래의 배아생식선세포(embryonic germ cell), 배아종양세포(embryonic carcinoma cell) 체세포 핵이식통한 배아줄기세포로 나누어진다.   인간 배아줄기세포 분리·세포주확립은 1998년 Thomson 등에 의하여 최초로 보고 되었으며, Shamblott 등에 의한 유산 태아 생식선 유래 인간간 배아생식세포 분리 및 인간 배아줄기세포주의 체외분화능 확인 등의 연구 성과를 토대로 발전되어져왔다.   1987년 생식용 복제 생쥐(Tsunoda 등), 이어 양, 소, 돼지등의 복제가 이루어졌으며 체세포핵을 이용한 복제양 Dolly의 탄생이 이루어졌으며 이어 우리나라에서 체세포 복제를 통한 인간배아세포주를 확립하는데 성공하였다. 2004년 까지 미국립보건원에 25개의 인간배아줄기세포주가 등록되었으며 전세계적으로 약 60개의 배아줄기세포주가 알려지고 있다(Fishbach 등,2004), 이를 계기로 첨단의료기술 개발연구가 가속화되기 시작하였으며, 생명공학회사들은 배아줄기세포를 이용하여 세포치료기술을 포함한 최신 기술 개발에 연구역량을 집중하고 있다. 배아줄기세포는 생체 내 모든 조직으로 분화기능한 전분화능(pluripotency)을 가지고 있다.   3. 배아를 얻는 두 가지 방법 연구용 배아줄기세포는 대부분 시험관 수정을 통해 생성된 배아에서 추출한 것이다. 치료목적 복제에서는 핵을 제거한 난자에 피부세포 같은 체세포의 핵을 주입하는 방법 등을 적용하는데, 과학자들은 이렇게 만들어진 배아에서 줄기세포를 얻는 방법을 연구하고 있다. 어느 쪽이든, 발생을 시작한지 5일이 되면 과학자들은 배양세포를 깐 배양접시에 40여 개의 귀중한 줄기세포를 포함하고 있는 배양의 내부세포덩어리를 옮긴다. 세포가 증식하면 새로운 배양접시에 다시 옮긴다. 여러 달 후 원래의 줄기세포가 수많은 건강한 세포로 증식하면, 배아줄기세포주는 아직 분화를 시작하지 않은 상태를 유지하며 무한히 복제될 수 있다. 이것들을 배아줄기세포주라고 부른다.   4. 배아줄기 세포의 한계점 배아줄기세포의 기원은 배반포기 수정란이므로 세포주 확보를 위하여 시험관아기 시술후 냉동 보존되었으나 부모가 연구에 사용하여도 좋다고 허락한 인간 잔여 배아사용이 필수적이다. 또한 체세포핵 이식을 위해서 여성에게 과배란을 유도시켜 얻은 난자를 얻을때도 그 위험성을 알리고 허락을 받고 사용해야 한다(본인과 IRB). 윤리적으로 수정란을 잠재적 인간으로 가정할 때 인간 배아의 연구는 일종의 범죄행위로 간주될 수 있다. 따라서 배아줄기세포 연구는 항상 논쟁의 대상이 되어왔다. 일부 국가에서는 인간 배아 이용 관리에 엄정한 기준을 적용하여 제한된 연구만을 허용하고 있다. 우리나라는 세계에서 배아줄기세포연구를 허용하고 있는 영국이외 유일한 국가이다.   앞으로 배아줄기세포연구가 본격화 될 수록 여성의 난자를 무한정 필요로 할 것이다. 과배란으로 인한 여성건강의 위해를 없애야 될 것이지만 과연 자발적인 증여만 가지고 문제를 해결할 수 있을 것인가. 자칫 잘못하면 난자의 상업화가 진행될수 있음을 세계여성학회에서 경고하고 있는 점도 귀기울여야 할것이다. 수정란의 인위적 대량생산과 이종간 핵 교잡 행위 그리고 인간 체세포복제수정란의 모체이식 등을 엄격히 금지해야 되겠지만 인류역사로 볼때 언제든지 이런일은 일어날 수가 있다는 점을 명심해야 한다.   최근 개봉된 “아일랜드”라는 영화에서 보듯이 복제 인간의 출현으로 인간생존이 심각하게 위협 받을수 있음을 알수가 있다. 종교계와 일부 학계에서는 체세포핵이식을 통한 배아줄기세포 연구는 인간생명 존엄성과 자연의 법칙을 훼손할 수 있다며 반대 입장을 명백히 밝히고 있는 점도 심각히 고려해야 한다. 따라서 국민적 합의하에서 배아줄기세포 연구자들은 윤리적 측면을 고려한 적절한 범위의 연구를 엄격히 법제도하에서 수행하여야 한다.   어떤 유형의 세포로도 분화할 수 있는 배아줄기세포의 능력은, 세포의 성숙을 막고 환자의 필요에 맞추어 세포를 분화하도록 해야 하는 과학자들을 돕기도 하고 방해하기도 한다. 세포 분화를 억제하거나 특정 세포로 분화시키는 것이 가장 힘들다. 아직 우리는 특정세포로 분화를 조절하는 통제기술을 가지고 있지 않다. 줄기세포가 혈액이나 피부, 간 조직을 형성하도록 하는 자연의 비밀은 무엇일까?   성장요인과 화학적·유전적 신호의 복잡한 조합으로 이루어지는 이 과정을 과학자들은 이제 막 파악하기 시작했다. 모든 조직으로 분화가능한 전분화능과 높은 증식율 때문에 배아줄기세포는 암세포로 잘 자란다. 따라서 암발생을 없애고 특정 세포로 분화가 일어나도록 조절하는 통제기술이 현재는 가능하지 않다. 이를 명확하게 이해한 후에 아마도 십수년 이상의 세월이 흐른 후에야 비로소 배아줄기세포 치료법을 인간에게도 적용할 수 있을 것이다. 또한 체세포핵이식을 통한 배아줄기세포도 난자제공자의 미토콘드리아 유전자를 가지고 있기 때문에 면역 거부반응이나 다른 생리작용을 완전히 피할 수 없다는 점도 앞으로 해결되어야 한다.   5. 성체줄기세포 성체의 많은 조직과 기관에는 부상 등으로 활성화되는 줄기세포들이 소량 존재한다. 배아줄기세포와 비슷하게, 성체줄기세포는 모든 유형의 세포로 분화할 수 있다고 생각된다. 성체줄기세포에 대한 연구가 진행되면서 뇌, 골수, 말초혈액, 치수(dental pulp), 척수 혈과, 평할근, 피부, 공막, 망막, 간과 췌장등 인체내 여러기관에서 성체줄기세포의 존재가 확인되었다. 또한 중배엽 기원의 혈구줄기세포가 외배엽에서 기원한 신경세포나 내배엽 기원의 간세포로 분화할 수 있음이 관찰되어 이른바 성체줄기세포의 가소성에 대한 연구가 활발히 진행되었다.   1) 성체줄기세포의 장점 성체줄기세포는 본인에게 다시 이식 되었을때 면역학적 거부반응을 일으키지 않으며, 그 이용에 윤리적인 문제를 전혀 일으키지 않는 장점이 있어 배아줄기세포와 다른 각도에서 활발히 연구되고 있다.   2) 성체줄기세포의 문제점 성체줄기세포도 이론적으로 일생에 거쳐 무한정의 자기 재생능력을 가지고 있으며 조직을 이루는 모든 세포로 분화할 수 있는 능력을 가지고 있다. 일반적으로 성체줄기세포는 배아줄기세포에 비해 체내에 아주 소량 존재하며 배양하기도 어려우나, 치료를 위해서는 많은 양이 필요하다. 매우 적은 분화 및 분열 능력을 가지고 있고 조직에서 많은 양의 성체줄기세포를 분리해 내는 일이 쉽지 않다는 점이 가장 큰 문제점이다. 그렇기 때문에 연구를 통하여 이런 문제점들을 해결할 필요가 있으며 해결하게 되면 성체줄기세포가 세포치료의 중심에 서게될 것이다.   6. 향후 연구의 방향 과학자들이 수많은 질병의 치료법을 찾아나서면서 성체와 배아줄기세포 모두에 대한 연구가 진전되고 있지만, 지금까지 인체에 시험된 것은 성체줄기세포 뿐이다. 따라서 다음과 같은 점들을 고려하여 연구방향을 정해야 할 것이다.   첫째, 배아줄기세포연구는 생명복제의 위험성이 높다. 인간이 인간생명을 좌우할 수 있는 위치에 서게 되면 법과 윤리에 의해서 이를 통제하기란 사실상 불가능하기 때문에 인류는 스스로의 지식 발전에 의해 스스로를 파멸시킬 수도 있다는 점을 명심해야 한다. 인류의 생존과 인간정체성 그리고 인간 생명 존엄성을 지키는 일이 어떤 질병치료보다 더 높은 가치를 지닌다.   둘째, 난자 공여자의 미토콘드리아 유전자들은 그대로 존재하고 있기 때문에 면역거부반응이나 다른 생리적 반응이 나타날 수도 있다. 셋째, 배아줄기세포는 분열, 분화능이 크기 때문에 종양발생과 같은 안전성 문제가 나타난다.   넷째, 체세포 이식과정에서 일어나는 체세포핵의 재조직화와 안정성에 대한 문제가 해결되어야 한다. 실제로 복제양 Dolly와 같은 체세포핵이식을 통해 생식적 복제를 한 동물들은 대부분 자궁내에서 유산되며 극소수가 태어나더라도 심각한 기형을 동반하며 수명도 비정상적으로 짧다는 사실이 알려져 있다[Wolmut, 2002]. 체세포핵이식을 통해 탄생한 개체들에서 4~5%의 유전자가 발현되지 않으며 특히 30~50%의 각인된 유전자(imprinted gene)가 발현되지 않음이 관찰되었다.   다섯째, 배아줄기세포를 원하는 특정 세포로 분화시키는 통제기술이 아직 없다. 여섯째, 질병마다 이식에 적합한 세포의 종류 및 양(예, 뉴런과 글리아세포)이 차이가 나며 이식된 줄기세포가 병리적인 환경에서 파괴되지 않고 제기능을 발위할 수 있도록 하는 방법과 자가면역 반응을 방어하는 문제가 해결되어야 한다.   이상의 배아줄기세포의 문제점들을 고려할 때, 윤리 도덕적 문제, 인간 정체성에 전혀 문제가 없으며 면역거부반응도 전혀 없는 성체줄기세포 연구를 통해 인간질병을 극복하도록 노력하는 것이 더 바람직 할 것이다. 낮은 분열, 분화능력을 가진 성체줄기세포를 배아줄기세포와 같은 재생, 분화, 분열 능력을 가질수 있도록 모든 연구역량을 집중하여 환자치료에 응용하는 것이 인간생명의 보존과 고양에 더 큰 가치가 있을 것이다.   비록 초기 단계이긴 하지만 앞으로 줄기세포연구 결과는 의약계에 큰 변혁을 일어킬 것이다. 몇 가지 질환에서의 줄기세포 연구에 관한 최신 정보들은 다음과 같다.   [출처: DiaTreat Vol.5 No.3]