[소화기내과] 만성 B형 간염의 장기적 관리대책

	윤승규 가톨릭의대 강남성모병원 소화기내과   Seung-Kew Yoon, M.D. & Ph.D.   Dept. of Internal Medicine   Kangnam St.Mary’s Hospital   The Catholic University College of Medicine.   E-mail: [e-mail]
서 론   전 세계적으로 약 3억 5천만 명이 B형 간염 바이러스(HBV)에 감염되어 있어 이들 중 다수가 장기적으로 만성간염이나 간경변증을 거쳐 문맥압 항진증에 의한 합병증이나 간세포암으로 사망하게 된다.   최근 국내의 연령별 호발질환에 대한 자료를 보면 30~40대에서 간경변증이 1위를 차지하고 있어, 만성 간질환이 사회ㆍ경제적으로 얼마나 심각한 영향을 미치는지를 알 수 있다. 일반적으로 B형 간염의 자연경과를 살펴보면 서양인과 동양인에서 많은 차이를 보이는데 그 이유로 서양인들에서 만성 B형 간염은 성인에서 주로 감염되어 급성간염을 앓고 완치되는 비율이 높은 반면(>95%), 우리나라를 포함한 동양인에서는 주로 모친으로부터 수직 감염되기 때문에 만성화율이 매우 높고, 체내에 HBV가 오랫동안 생존하는 동안 인체의 바이러스에 대한 면역방어 기재로부터 회피하는 기작이 잘 발달되어 바이러스 제거가 더욱 어렵다.    왜 만성 B형 간염을 치료해야 하는가?   만성 B형 간염중 15~20%는 5년 이내에 간경변으로 진행되고 간경변과 활동성 간염을 가지고 있는 환자들 중 약 50~70 %정도만이 5년 이상을 생존할 수 있다고 보고되고 있다. 또한 간경변이 있는 환자에서 높은 비율로 간세포암(hepatocellular carcinoma, HCC)이 발생하기 때문에 간경변으로 가는 과정을 가능한 지연시키는 것도 중요한 치료 전략중의 하나라고 볼 수 있다.   최근 대만의 대규모 환자를 대상으로 한 연구에서 HCC 발생률은 혈중 HBV DNA농도와 직접적으로 연관된다고 보고하였다(Table 1). 따라서 만성 B형 간염의 치료 목표는 지속적으로 HBV 증식을 억제함으로써 간 손상을 억제 혹은 정지하여 궁극적으로는 간경변으로의 진행을 억제하고, 간경변의 합병증이나 HCC 발생을 예방하는데 있다.  어떤 환자를 치료해야 하는가 ? 모든 만성 B형 간염환자가 치료를 받는 것은 아니고 상황에 따라 치료시기를 결정한다. 일반적으로 혈청 ALT치의 상승과 HBV DNA양성 및 간조직 생검상 괴사성 염증이 있는 경우 항바이러스 치료의 대상자가 된다.       어떻게 치료할 것인가?   현재까지 만성 B형 간염 치료에 대한 미국 FDA 공인 약제는 Interferon alfa-2b(1992년), 라미부딘(1998년), Adefovir dipivoxil(2002년), Entecavir(2005년 3월), Peginterferon alfa-2a(2005년 5월)이다.   이중 라미부딘이 지난 4~5년간 가장 많이 사용되었으나 장기간 사용시 라미부딘 내성균(YMDD mutant)이 점차 증가됨으로 1년, 2년, 3년 및 4년째 각각 8.2, 41.7, 55.7 및 64.8%가 나타나 치료의 한계를 보여 이에 대한 2세대 약들로 adefovir나 entecavir등이 구제요법으로 사용되고 있다. 각각의 항바이러스제제의 장·단점의 비교는<Table 2>와 같다.  HBeAg 양성인 만성 B형 간염의 치료   이 그룹의 환자들에 대한 치료목표는 HBV DNA의 억제와 함께 HBeAg의 음전화 혹은 최소한 HBeAg의 소실을 유도하고 ALT를 정상화 시키는데 있다. 이들에 대한 간학회의 치료 권고안은 다음과 같다.   1) 혈청 ALT치가 정상 상한치의 2배 이내인 경우는 치료하지 않고 정기적으로 관찰한다. 상황에 따라 간조직 검사를 시행하여 중등도 이상의 괴사 및 염증반응이 있으면 치료할 수 있다.   2) 혈청 ALT치가 정상 상한치의 2배 이상인 경우 치료를 고려하며 알파 인터페론,  라미부딘, 또는 아데포비어 중 하나를 사용한다. 단, 비대상성 간질환의 경우 알파 인터페론을 사용하지 않는다.   하지만 이들에 대한 약제의 선택은 새로운 약제의 개발로 보다 광범위해지고 있다. <Table 3>은 최근 미국에서 사용되고 있는 권고안이다.   HBeAg 음성인 만성 B형 간염의 치료   이 군에 대한 치료목표는 가능한한 HBV DNA를 지속적으로 억제시키고 ALT치를 정상화로 유지 시키는데 있다. HBeAg음성 환자가 일반적으로 HBeAg양성 환자보다 간경변으로 더 빨리 진행되므로 효과적인 항바이러스 선택과 장기 투여가 임상에서 중요한 이슈가 되고 있다. 이들에 대한 대한 간학회의 항바이러스제제 치료 권고안은 HBeAg양성인 환자들의 권고안과 동일하다. 하지만 최근 미국 권고안은 <Table 4>와 같다. HBV DNA 양성 간경변증의 항바이러스 치료   간경변증은 고령, HBV DNA의 농도가 높거나, 다른 바이러스와의 공동감염(HCV, HDV, HIV)이 있는 경우, 알코올 남용자, 조직검사 당시 괴사성 염증반응이 심하고 섬유화점수가 높을수록 더 빨리 진행될 가능성이 높다. 이러한 경우 시기적절한 항바이러스 치료가 이루어 지지 않을 경우 비대상성 간경변으로 사망할 가능성이 높다. 이러한 환자들에 대한 대한 간학회의 치료 권고안은 다음과 같다.   1) 대상성 간경변증에서 항바이러스 치료가 필요한 경우 라미부딘이나 아데포비어 치료를 권장한다.   2) 비대상성 간경변증에서는 라미부딘 치료를 권장하며, 아데포비어는 효과적일 수 있으나 연구가 충분하지 않다. 비대상성 간경변증에서는 간이식을 고려한다.   하지만 최근 미국의 간경변증에 대한 치료권고안은 기존의 항바이러스제제 이외에 entecavir가 더 추가되어 있다(Table 5).          라미부딘 내성 HBV 변이종의 진단과 치료   HBV는 DNA 바이러스이지만 RNA intermediate의 역전사과정을 거쳐 복제가 일어나므로 다른 DNA바이러스 보다 100배 정도 높은 돌연변이율을 보인다. 라미부딘을 장기투약할 경우 약물효과는 감소하는 반면, 내성 바이러스는 증가하게 된다. 이러한 내성 변이종 바이러스는 HBV 중합효소(polymerase)의 구조를 변화시켜 라미부딘에 대한 친화력을 감소시킨다. 가장 흔한 변이는 HBV 중합효소의 C 영역 552번에 있는 methionine(M)이 valine(V)이나 isoleucine(I)로 치환된 YVDD 형태나 YIDD 형태(M552V, M552I)가 주종을 이룬다. 이밖에 B영역 528번의 leucine(L)이 methionine(M)으로 치환된 형태(L528M)도 흔하다. 라미부딘 내성 YMDD 변이종의 진단은 PCR로 증폭한 후 제한효소 분절길이 다형성(RFLP)을 이용하거나 염기서열분석을 이용하여 확인한다. 라미부딘 내성 변이종의 치료는 우선 대상자를 정확히 진단하고 어떤 약제를 선택할 것인지가 중요하다. 왜냐하면 잘못 시간을 지체하거나 환자에 대해 부적절한 치료가 이루어졌을 경우 환자의 상태가 심각하게 악화 될 수 있기 때문이다. 라미부딘 내성균이 생겼을 때 라미부딘을 지속적으로 사용함으로써 HBV를 억제시켰다는 보고도 있으나 최근에는 새로운 강력한 약제들의 개발로 라미부딘 지속보다는 새로운 약으로 치료하는 것이 일반적인 개념이다. 이들 중 현재 국내에서 사용가능한 약제는 adefovir이고 조건이 맞으면 2년간 의료 보험의 혜택을 받을 수 있다. 최근 entecavir의 임상이 거의 완료되어 올 하반기나 내년 상반기에 임상에서 사용할 수 있고 이외에 국내에서 임상시험을 하여 좋은 결과를 가진 clevudine(L-FMAU)도 곧 출시될 전망이다. 이외에도 강력한 항바이러스 효과를 보이는 약제로 telbivudine(L-dT)이 있고 tenofovir 및 emtricitabine도 임상연구 중에 있다. 결 론   만성 B형 간염에 대한 정확한 치료 방침을 만들기 위해서는 아직 풀어야 할 과제가 많다. 우선 HBV에 대한 분자생물학적 이해와 함께 얼마까지의 HBV농도가 간 손상에 영향을 미치는가를 연구해야 항바이러스 제제의 치료 기준을 설정할 수 있다. 또한 현재 임상시험중인 약제들이 다량으로 출시될 경우 각각의 제제에 대한 치료기준은 단독 혹은 복합중 어떻게 잡을 것인지도 고려되어야 할 것이다. 또한 임상의 들은 HBV 감염 환자들의 임상적 특성이 다양하므로 바이러스 유전자형, 바이러스 농도 및 임상적 특징들을 고려하여 최적의 개별화된 치료법을 고려해야 할 것이다.
<출처 : Dia Treat VOL. 6, NO. 2>