[소아과] 인유두종 바이러스 백신(자궁경부암 예방백신)의 최신지견

 

 

강 진 한

 

가톨릭의대 성모자애병원

소아청소년과

 

 

 

 

 

 

HPV 백신의 개발 배경 및 현황

 

 

인유두종 바이러스(Human papillomavirus; 이하 HPV)는 Papillomaviridae에 속하는 double stranded DNA 바이러스로 이 바이러스의 조기 항원(early antigens)이 암 유발 항원으로 역할이 있는 대표적인 발암 바이러스이다. 유전적 항원형에 따라 118개의 감염형이 밝혀져 있고 피부 상피나 점막 상피를 침투하여 대개 국소 감염을 일으키며 임상적으로는 지속 감염 후에 암을 유발하는 고위험 감염형과 암을 발생하지 않는 저위험 감염형으로 분류할 수 있다.

 

암을 유발하는 감염형은 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51 등이 대표적이고 16, 18형에 의해 70% 정도에서 자궁경부암이 발생되며, HPV 16형은 cervical squamous cell carcinoma, HPV 18형은 cervical adenocarcinoma를 일으키고 HPV 고위험 감염형은 자궁경부암 외에 남녀의 외음부, 여자의 질부, 홍문 및 인후 경부에 암을 유발한다. 역학적으로 전 세계에서 연간 50만 명의 자궁경부암 환자가 발생되고 매년 25만명 정도의 자궁경부암 환자가 사망하며, 국내의 경우에도 매년 3,000명 정도의 자궁경부암 환자가 발생되고 1,000명 정도가 사망하는 문제점을 보이고 있다. 저위험 감염형에 의한 생식기 사마귀 환자의 경우에는 HPV 6, 11형이 약 90%에서 검출되며, 드물게 산모로부터 수직감염에 의한 respiratory papillomatosis가 소아에서 발현될 수 있다. HPV 감염은 무분별한 성접촉에 의해 주로 전파되고, 성적 활동이 시작되는 사춘기 여아에서 자궁경부에 감염될 경우 자궁경부암으로 전환될 위험이 성인의 감염보다 매우 높아 성적 활동이 시작되기 전에 HPV 감염을 예방하는 것이 매우 중요하다.

 

 

 

HPV는 감염 후 인체 내 체액면역과 세포매개면역이 모두 발현되어 12~30개월 이후에 90% 정도에서 자연적으로 감염이 소실되나, 이런 감염 후 경과는 개인의 방어면역 정도에 따라 지속 감염, 국소 감염, 자연 제거 등이 결정되는 것으로 알려져 있다. 특히 HPV 감염은 전신 감염의 양상을 보이지 않으며 국소 감염에 의한 세포증식을 야기하는데 국소 점막 면역 기능에 따라 개별적 임상 양상이 다른 것으로 보인다. 그리고 HPV는 인체 내 세포매개면역 상태에 따라 감염 후 경과가 달라지는 것으로 추정되며 이런 증거는 세포매개면역에 결손이 있는 환자에서 HPV 감염이 자주 발생되고 더욱 심하기 때문이다. 즉, Th1형 cytokines에 의해 HPV 감염이 방어되는 것으로 많은 연구결과에서 보고된 바 있고, HIV 감염 환자에서 더 많은 cervical neoplasia를 보이고 생식기의 Ig A 면역글로블린 치도 감소된 사실들은 HPV 감염 방어면역 기전에 세포매개 면역이 중요한 역할이 있음을 증명하는 것이다.

 

이와 같은 HPV 감염과 관련된 방어면역 기전에 따라 HPV 백신은 접종 후 체액면역뿐만 아니라 세포매개면역도 향진시켜야 효과를 기대할 수 있을 것이다.

 

더욱 안전하고, 높은 면역원성을 지녀 추가접종이 필요치 않고, 실온에서도 보관이 용이하고, 가격이 저렴한 HPV 백신을 개발하여 기본접종으로 활용하는 것이 가장 바람직한 HPV 백신의 개발 목표가 될 것이다. 이런 측면으로 과거 20년 전부터 HPV 백신의 개발이 이루어졌다. HPV 백신은 예방적 백신과 치료 백신으로 분류하여 개발되고 있으며, 예방백신의 경우에는 HPV 일차 감염을 막아 HPV 감염을 조기에 예방하는 것에 중요한 목적을 두었고, 치료 백신은 기존의 HPV 감염 환자의 병소에서 암의 전병소를 없애거나 자궁경부암이 있는 경우에는 암의 병소를 감소시키는 것에 역점을 두고 있다.  

  

HPV 백신의 작용기전은 접종 후 중화항체를 증강 시키고 특이 세포매개면역을 증진시키는 것으로서 HPV 감염의 병인성 항원인 지연성항원(late antigens; L1, L2)에 의해 면역원성을 유도하는 것에 중점을 둔 것으로 유전자 재조합에 의한 virus like particles(이하 VLPs)을 통하여 실제 백신의 개발이 이루어 졌다. 특히, 예방 백신은 recombinant viral capsid인 VLPs를 응용한 것으로 실제 VLPs는 HPV virion과 형태적으로 유사하고 인체에서 HPV에 대한 중화항체 생성을 유발시킬 수 있으나 VLPs는 HPV DNA를 지니고 있지 않아 인체에서 증식할 수 없어 병을 일으키지는 않는다.

 

접종 후 면역원성에 대한 기전은 확실히 밝혀지지는 않았으나 백신 내 포함되어 있는 HPV 감염형에 특이 IgG 항체가 자연 감염 때보다 40배 이상 높게 증가하며, IgA 항체가 증가하여 HPV 감염 부위 점막에 전달되어 예방 효과가 있고, 세포매개면역이 유발될 수 있는 것으로 추정하고 있다.   

 

실제 6, 11, 16, 18 감염형 VLPs 항원을 지닌 4가 HPV 백신(GARDACIL; MSD사 제조)과 16, 18 감염형 VLPs 항원을 지닌 2가 HPV 백신(gsk사 제조)이 HPV 감염 및 자궁경부암 예방백신으로 전 세계적으로 사용되고 있으며 국내에는 4가 HPV 백신이 2007년 9월에 도입되어 접종되고 있다.

 

 

HPV 백신의 면역원성 및 안전성

 

 

HPV 감염을 차단하고 연속적으로 이 바이러스에 의한 자궁경부 병소 발현을 예방하기 위해서는 인유두종 백신 접종 후 강력한 체액 면역원성에 의한 높은 항체가 생성되고 연속적으로 이로 인해 기억 세포매개면역을 자극하여 기억 B 림프구 생성도 유발시켜야 한다. 실제 HPV 11, 16, 18형에 대한 단독 백신 연구에서 18~25세 연령 여자에게 0, 2, 6개월 스케쥴 접종으로 접종량에 따른 면역원성 향상을 확인하였고, 12 개월에 추가접종으로 항체가 더욱 상승하고 30개월 이후부터 항체가가 서서히 감소하는 것을 확인하였다. 그리고 현재 사용되고 있는 4가 및 2가 HPV 백신은 이런 면역원성 효과가 5년 이상 지속되고, 실제 임상 연구에서 인유두종 바이러스 감염과 자궁경부 병소 예방효과가 입증되었다. 즉, 2가 HPV 백신에 의해 기억 면역반응에 관여하는 특이 B 림프구가 생성되는 것이 입증되었고, 4가 HPV 백신의 경우 접종 5년 후에 재접종 연구에서 재접종 후 항체가가 초기 3회 잡종 항체가보다 월등히 높은 기억면역반응 현상이 확인되어 HPV 백신은 B 형 간염 백신과 같이 접종 후 면역기억반응에 의한 장기간 방어면역이 유지될 수 있는 백신으로 추정할 수 있다. 국내에서 9~23세 연령의 여자에게 실시한 4가 HPV 백신의 면역원성 연구에서 3회 접종 후 모든 항원에 대해 100% 양전율을 보였으며 500-1,800의 높은 기하평균항체가(GMT)를 보였으며 9~15세 사이 소아의 항체가는 16~23세 연령의 성인에 비해 2~3배 정도 높은 항체가를 보였다.

 

HPV 백신은 이 바이러스의 지연성 항원을 변형시킨 구조물을 이용해 만든 백신이므로 실제 HPV의 유전자를 지니고 있지 않아 이 백신의 접종으로 HPV 감염을 일으키지 않는다. 2가 및 4가 백신의 임상 연구에서 모두 접종 후 중증 이상반응을 보이지 않는 안전성과 내약성이 증명되었으며 현재 4가 백신의 경우 1000만 도즈 이상 접종된 상태에서 중증 이상반응 보고는 없다.

 

접종 후 가장 흔히 보는 이상반응은 접종 부위의 동통이나 이 국소반응은 대부분 3일 내에 자연소실 되고 이외 보일 수 있는 예상 국소 및 전신 이상반응 모두 특별한 조치 없이 소실되는 양상을 보인다. 그러나 이 백신의 접종 연령에서 보일 수 있는 접종 후 체질적 과민반응이나 혼절(fainting)을 확인하기 위해 최소한 접종 20분후까지 관찰이 필요하다. 급성 질환을 앓고 있거나 이 백신에 과민반응을 보인 경우에는 접종을 피하여야 하고, 임산부의 경우에는 임신이 종결될 때까지 접종을 금하여야 한다. 그러나 수유를 하고 있는 경우와 면역결함이 있는 경우에도 접종이 가능하다.

 

 

HPV 백신의 임상 효과

 

 

4가 HPV 백신의 경우 552명의 16~23세 연령 여자를 대상으로 5년간 시행한 임상연구에서 이들 대상자들은 접종 후 항체가가 자연 감염 때보다 매우 높게 유지됨을 확인하였으며, 98%이상에서 HPV 지속감염을 예방하였고, 96%에서 자궁경부 전암 병소가 발생되지  않았음을 보고하였다. 그리고 미국에서 실시한 대규모 임상 연구에서도 99%에서 HPV 16, 18 감염형과 연관된 자국경부 전암 병소가 예방된 효과를 보고하였다. 또한 4가 백신의 임상 연구에서 16형의 유전적 아형인 31, 33, 52, 58형에, 그리고 18형의 유전적 아형인 45형에 약 43%의 교차면역 효과가 있음이 2007년 9월에 발표되었다. 2가 HPV 백신의 임상 연구에서는 2가 HPV 백신 접종 후 항체가가 4년 이상 자연 감염 때보다 14~17배 정도 높게 유지됨을 보고하였고, 18,000명을 대상으로 실시한 연구에서 90.4%에서 지속감염 예방효과가 있음을 보고하였다. 이외 4가 및 2가 HPV 백신의 임상 연구들에서도 동일하게 HPV 지속감염 예방 효과 및 전암 병소 예방 효과가 보고 되었다.

 

세계보건기구에서는 이런 연구 결과에 근거하여 HPV 예방백신에 의해 자궁경부암 발생이 약 70~80% 정도 감소할 것으로 추정하고 있다. 그러나 이런 HPV 백신의 자궁경부암 예방효과는 장기적인 추적 연구를 통해 최종적인 평가가 가능하다. 이런 측면에서 현재 노르딕지역 국가(덴마크, 핀란드, 아이스란드, 스웨덴)에서 이 두 백신의 인구대비 자궁경부암 발생 예방효과에 대한 최종 연구 결과가 2015년에서 2020년에 종료되어 발표될 예정에 있다.

 

한편, 인유두종 바이러스 감염은 성 활동이 활발한 청소년 및 젊은 여성에서만 문제가 되는 것은 아니다. 25세 이후 연령의 여성에서도 인유두종 감염은 지속되고 있어 이들 중년 여성을 대상으로 인유두종 바이러스 백신의 접종은 필요하다. 이런 측면에서 이 중년 여성을 대상으로 인유두종 바이러스 백신의 면역원성 연구는 이미 실행되었으나 연령이 증가할수록 면역원성이 낮아진다는 연구 결과가 있어 중년 여성을 대상으로 이 백신의 임상적 효과를 증명할 연구 결과가 확인될 때까지 접종을 권장할 수 없는 상황이었다. 그러나 2007년 11월 3일에 북경에서 개최된 24차 International Papillomavirus Congress에서 Luna 연구진이 4년간 5,375명의 24~45세 연령의 중년 여성을 대상으로 실시한 연구 결과에서 4가(6, 11, 16, 18형 포함 백신; MSD사 제조 GARDACIL) 백신에 의해 91%에서 인유두종 바이러스에 의한 지속감염, ASC-US, LSIL, HSIL 등과 같은 전암 병변 및 외음부 병변을 예방할 수 있다고 보고하여 향후 중년 여성에 대한 접종이 실시될 수 있는 기초 자료가 확보되었다. 이 자료를 근거로 45세까지 4가 백신을 접종하는 접종 변경사항이 2008년에는 이루어 질것이 예상된다.

 

 

HPV 백신 접종과 연관된 문제점

 

 

현재까지 진행된 많은 임상 연구 결과에도 불구하고 임상적 결과, 항체가의 지속기간, 자궁경부암 조기 진단의 지속 실시 여부 등에 관한 문제는 향후 지속적으로 제기될 것이다. 이외에도 백신 접종 권장에 관한 접종 제공자들의 태도, 청소년과 부모들의 접종에 관한 관심, 접종의 공중보건학적 전략 등에 관한 문제도 해결할 사항들이다. 그리고 실제 면역결함이 있는 환자들에게도 효율성을 기대할 수 있는가, 많은 접종 후 HPV 고위험 감염형이 바뀌지 않는가, 지역적으로 암을 유발하는 고위험 감염형이 다른 점 등에 관한 문제점이 더욱 밝혀지고 개선되어야 할 사항들이다.

 

한편, 접종을 통해 오히려 무분별한 성적 활동이 증가할 수 있을 것이고, 종교적 반대도 예상되며, 접종 연령에 따른 순응도가 낮을 수 있고, 남자에 대한 접종이 이루어지지 않아 군집면역을 기대할 수 없는 문제도 발생된다. 그리고 실제 접종가가 높아 비용 부담에 따른 접종율이 낮을 것으로 예측된다. 세계보건기구에서는 이런 문제를 해결하기 위해 접종 회수를 2회로 줄여 유아기 또는 학령기에 접종하는 방안과 남자에게도 접종을 권장하는 방안 및 획기적인 재정지원 프로그램의 개발 등에 많은 관심과 연구를 실시하고 있다.

 

HPV 백신의 활용

 

 

HPV 감염에 의한 자궁경부암 발생에 대한 예방은 궁극적으로 HPV 감염을 조기에 차단하는 것이다. 이런 HPV 감염을 예방하기 위한 방법으로 조기 성교육, 콘돔 사용, 조기 자궁경부암 진단 등의 비특이적 조치와, HPV 백신 접종을 실시하여 HPV 감염을 차단하는 특이적 조치로 분류할 수 있다. 비특이적 조치에서 성적 행동에 관한 사항은 남자의 특징적 성행동에 의한 HPV 감염의 위험도를 낮추는 것인데 결과적으로 효과적인 방법이 아닌 것으로 판정되었고, 조기 자궁경부암 진단으로는 자궁경부암의 조절은 가능하나 완전 차단은 불가하고 비용이 많이 드는 문제점이 있어 예방접종을 통한 HPV 감염 예방이 가장 효율적 방법으로 제시되고 있다. 그리고 HPV 감염은 가장 중요한 성매개 질환의 하나로 청소년 및 젊은 가임 연령의 30~50%에서 경험을 하는 것으로 알려져 있어 HPV 백신은 조기 청소년 및 후기 청소년 연령 소아에게 접종하는 것이 추천되고 있다.

 

 

 사춘기 연령에서 자궁경부에 HPV에 의한 감염이 가장 자궁경부암으로 전환될 위험이 높은 사실과, 현재까지 진행된 HPV 백신 면역원성연구 결과를 볼 때에 만 12세 여자부터 접종을 실시하거나 아니면 이보다 더 낮은 연령에서 실시하는 것이 고려되고 있다. 이와 같은 내용을 토대로 최근 소아에서의 HPV 백신 접종 전략은 백신 접종의 순응도를 고려하여 학교 입학 전 접종이 가장 효율적이란 주장이 대두되고 있고, 남녀 모두에게 접종하여 군집 면역을 높이고 기본접종으로 도입하여 활용되어야 한다는 방향으로 전개되고 있다.

 

실제 미국에서는 생식기 사마귀 및 자궁경부암 예방을 위해 이들 질환의 역학 연구 및 비용효율성 연구 결과를 근거로 12세에서 26세까지 HPV 백신을 2006년부터 기본접종으로 실시하는 것을 결정하였다. 즉, HPV 백신의 순응도를 높이기 위해 성인형 Td 백신 접종 시기인 11~12세에 접종을 소아에서 기본적으로 실시하고 13~26세 사이 연령 소아 및 성인에게 추적 접종(catch-up vaccination)을 2007년부터 실시토록 하였다.

 

국내에 도입된 4가 백신의 경우도 미국의 접종 기준과 동일하게 실시함을 원칙으로 하였다. 세계보건기구에서는 여자의 성적 활동이 초경 후부터 활발해지는 생리적 특성을 고려해 초경 전 연령부터 접종을 권장하고 있다. 그러나 이 백신의 실제 접종은 어린 연령보다는 후기 사춘기 연령의 여자, 젊은 가임여성에서 더욱 관심을 갖고 있으며 자발적 접종 의지가 높아 실제 이들 연령의 여성에서 접종률이 높을 것으로 예측되며, 향후 45세 연령의 중년 여성에도 이 백신의 접종 적응증이 인정되면 26~45세 중년 여성에서의 접종율도 향상될 것으로 예측된다.

 

결론적으로 자궁경부암, 자궁 경부 전암, 질 전암, 외음부 전암, 생식기 사마귀의 발생을 예방하기 위한 HPV 백신의 접종 전략은 국가적 차원에서 조기 청소년 및 가임 여성의 건강과 자궁경부암 예방에 연관한 가장 기본적 측면에서 이루어 져야 할 것이다. 그리고 이러한 접종 전략을 성공적으로 이루기 위해서는 접종 제공자들에게 HPV 감염의 암 발생에 대한 특성, HPV 백신의 예방효과 및 안전성, HPV 백신의 적기(권장) 접종이 HPV 백신의 예방효과를 극대화 할 수 있음에 대하여 중점적으로 홍보와 교육이 이루어져야 할 것이다.

 

 

<출처 : Dia Treat VOL.8, NO.2>