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임상최신지견

[가정의학과] 만성질환이 있는 환자에서 NSAIDs의 선택

조비룡 (서울의대 서울대학교병원 가정의학과)



만성질환이 있는 환자에서

NSAIDs의 선택



2015년 7월 미국 FDA는 기존의 NSAIDs 심혈관계 부작용에 대한 경계를 강화하는 발표를 하였다. 최근 상당히 일관성 있게 나오는 NSAIDs의 심혈관계 부작용에 대한 연구결과 발표에 따른 조치이지만, 그 사용 빈도와 양이 매우 많기 때문이다.


NSAIDs는 소염진통제로서 처방약뿐만 아니라, 일반약으로도 사용량이 매우 많아 더욱 조심해야 한다. 처방한 약 외에 환자가 구입하여 NSAIDs를 추가로 복용할 수 있기 때문이다. 따라서 본고에서는 기존에 잘 알려진 위장관 및 심혈관계를 중심으로 하여 만성질환이 있는 환자들에게서 NSAIDs를 어떻게 처방할지를 알아보기로 한다.


NSAIDs 개론


1. 기전
Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs)는 cyclooxygenase (COX)의 기능을 억제하여 arachidonic acid가 prostaglandin, thromboxane으로 변환되지 못하도록 하고 이를 통해 염증 반응을 감소시키는 역할을 한다. COX는 COX-1과 COX-2의 두 가지 형태로 존재하는 것으로 알려져 있으며, COX-1은 대부분의 조직에 분포하며 세포 내 구성 성분으로, 위장 점막을 보호하고 신장 혈류 조절 및 혈소판 응집 역할을 한다. COX-2는 조직에서 평상시에는 발견되지 않으나, 염증 상태에 이르게 되면 발현이 증가한다. 비선택적 COX 억제제인 Aspirin과 Ibuprofen 등은 COX-1, COX-2 모두 억제하여 위궤양, 혈소판 응집 억제, 신독성과 같은 부작용이 초래될 수 있다. 선택적 COX-2 억제제는 이런 부작용, 특히 위장관 부작용이 적은 것으로 생각되어 널리 사용되었으나, 선택적 COX-2 억제제와 관련된 심혈관계의 심각한 문제들이 밝혀지면서 Rofecoxib와 Valdecoxib은 시장으로부터 퇴출되었다. Celecoxib은 골관절염, 류마티스 관절염, 기타 통증의 치료로 여전히 널리 사용되고 있다.


2. 효과
NSAIDs의 세 가지 주요 치료 작용은 염증, 통증, 발열의 감소이다. 먼저 NSAIDs는 COX를 억제하기 때문에 prostaglandin (PG)의 생성을 감소시켜 이것을 매개로 하는 염증 반응을 조절하게 된다. 또한 Prostaglandin E2 (PGE2)는 염증 과정에서 유리되는 Bradykinin, Histamine을 포함한 화학적 매개인자들에 대해 신경말단을 감작시키는데, NSAIDs는 PGE2 합성 감소를 통해 통증에 대한 감각을 억제시킨다. 해열 작용의 경우, PGE2 합성으로 인해 상승하는 체온 조절 중추의 set-point를 낮추어 발열 환자에서 체온을 낮춰준다. 말초혈관 확장과 발한으로 열 발산을 증가시키는 효과도 있다.


3. 종류
NSAID는 비선택적 COX 억제제와 선택적 COX-2 억제제로 구분할 수 있다. 가장 흔히 사용한 비선택적 억제제로는 Aspirin, Ibuprofen, Naproxen, Ketoprofen, Acetaminophen 등이 있다. 선택적 COX-2 억제제로는 Celecoxib가 있다.


Aspirin은 COX를 비가역적으로 아세틸화시키면서 불활성화시킨다. 다른 NSAIDs들은 모두 COX의 가역적 억제제이다. Aspirin은 항염증, 해열, 진통 작용과 함께 항 혈전 효과도 가지고 있으며 용량에 따라서 치료 용도에 차이가 있을 수 있다. 다만 소아에서 인플루엔자와 발열이 있을 때 Aspirin을 투여하면 Reye’s syndrome의 위험이 있어서 주의가 필요하다. 부작용으로 간독성, 신장독성, 그리고 위장관 부작용이 생길 수 있으며 Aspirin은 다른 NSAIDs보다 위궤양 빈도가 높다.


비선택적 COX 억제제 중 Ibuprofen, Naproxen, Ketoprofen은 프로피온산 유도체에 속한다. 모두 Aspirin과 비슷한 약리 작용을 가지고 있지만 Aspirin과 다른 점은 COX를 가역적으로 억제한다는 것이다. 이런 약물은 모두 항염, 진통, 해열 작용을 가지고 있고, 추가로 혈소판의 기능을 변화시켜서 출혈시간을 연장시킬 수 있다. 이 약물들은 류마티스 및 골관절염의 장기 치료에 흔히 사용되는데 Aspirin보다 위장관 부작용이 적기 때문이다.


초산 유도체로는 Indometacin, Diclofenac이 있다. 독성으로 인해 일반적으로 열을 내리는 데는 사용하지 않는다. Indomet- acin은 급성 통풍성 관절염, 강직성 척추염, 골반의 골관절염, PDA 폐쇄 등으로 사용이 제한되어 있다. Diclofenac은 류마티스성 관절염, 골관절염, 강직 척수염 치료에 사용되어 왔으며 강력한 진통제이다.


옥시캄 유도체로 Piroxicam, Meloxicam이 있으며 이는 류마티스성 관절염, 강직성 척추염, 골관절염의 치료에 사용될 수 있다. 약물 반감기가 길어서 하루에 한번 투약할 수 있다. Meloxi- cam은 저용량 및 중등 용량에서는 선택적으로 COX-2를 억제하며 고용량에서 비선택적이다.


Acetaminophen은 엄밀히 NSAIDs 범주에 포함되지 않지만, 일부에서는 NSAIDs로 분류되기도 한다. 중추신경에서 PG의 합성을 억제하나 말초 조직에서의 COX에 대한 효과는 낮아 항염증 작용이 매우 약하다. 혈소판 기능에 영향이 없으며 해열 및 진통 효과를 위해 사용된다. Reye’s syndrome이 생길 수 있는 바이러스 감염이나 수두를 앓는 소아에게 선택되는 해열 및 진통제이다.


흔히 쓰이는 선택적 COX-2 억제제로는 Celecoxib가 있다. COX-1보다 COX-2를 억제하는 데 현저하게 더 선택적이다. Celecoxib는 류마티스 관절염, 골관절염, 급성 및 중등도의 통증 치료, 가족성 샘종 폴림증 환자의 보조치료제로 승인되어 있다. 그러나 만성 신부전, 심한 심장질환 및 간부전 환자에게는 금기이다.


4. 부작용
1) 위장관계 부작용
Prostaglandin I2 (PGI2)는 위산 분비를 억제하며, PGE2, Prostaglanidn F2a (PGF2a)는 위와 소장에서 보호성 점액 합성을 촉진시킨다. NSAIDs는 이들의 형성을 억제해서 위산 분비를 증가시키고 점액 보호도 떨어뜨린다. 이로 인해 상복부 불쾌감, 궤양, 출혈, 철결핍성 빈혈이 초래될 수 있다. 위 및 십이지장 천공 예방하기 위해 Misoprostol (PG 유도체) 또는 프로톤펌프 억제제가 함께 사용될 수 있다.


2) 혈소판에 대한 작용
Thromboxane A2 (TXA2)는 혈소판 응집을 증가시키는데, Aspirin과 같은 NSAIDs가 thromboxane 생산을 감소시키면서 지속적 출혈과 항응고 효과가 나타날 수 있다.


3) 신독성
신장에 대해서는, PG의 합성 감소로 신장혈관에 작용하는 혈관 수축 작용을 억제할 수 없게 되어 신혈류 감소, 나트륨과 수분 저류, 고칼륨혈증, 부종, 간질성 신염 등이 생길 수 있다.


4) 심혈관계 부작용
2015년 7월, 미국 식약청(FDA)에서는 Aspirin을 제외한 NSAIDs 모두에 있어 심근경색 및 뇌졸중 위험성에 대한 내용을 기존보다 더 강화해서 표기하도록 권고하였다. 2000년대 초반부터, Rofecoxib 등 COX-2 억제제를 위주로 제기되던 NSAIDs의 심혈관계 위험에 대한 경고는 이후 점차 확대되어 왔고 비선택적 억제제 역시 심혈관계 부작용을 증가시킨다고 제기되어 왔다. 이번 FDA의 권고에서는 현재까지의 임상시험들에 대한 체계적 문헌 고찰 등을 바탕으로 하여, NSAIDs의 종류에 관계 없이 모든 NSAIDs에 심혈관계 부작용 가능성이 있으며, 기존에 심혈관계 위험인자가 있는 사람뿐 아니라 없는 사람에서도 부작용 위험을 높인다고 보았다.


현재 NSAIDs가 심혈관계 부작용을 증가시키는 기전은 정확히 알려져 있지 않다. 가장 흔히 인정받는 기전은 COX-2의 억제에 의해 혈전 생성의 항상성이 깨진다는 이론이다. 혈관 내 혈전 생성은 혈소판의 TXA2 (thrombogenic)과 혈관 내피세포의 PGI2 (anti-thrombogenic)의 균형으로 억제되고, 이러한 PGI2의 생성은 COX-2의 영향을 많이 받는데, NSAIDs에 의해 COX-2가 억제되어 혈전 생성이 증가한다는 것이다. COX-2에 대한 선택성은 엄밀하지 않고 하나의 스펙트럼을 이루므로, COX-2 선택적 억제제뿐 아니라 비선택적 억제제 역시 혈전 생성을 증가시킬 수 있을 것으로 생각된다. 이번 FDA 발표의 근거가 된 CNT collaboration의 분석에서는 Naproxen의 심혈관계 위험이 가장 낮았고 Diclofenac, Ibuprofen은 비선택적 억제제임에도 선택적 억제제와 비슷한 정도의 심혈관계 위험을 보였다. 그러나 한편, Naproxen과 Ibuprofen은 위장관계 위험이 높아 이를 고려한 선택이 필요하다.


이번 FDA 발표 등의 영향으로 앞으로 NSAIDs 처방에 있어 심혈관계 위험성에 대한 고려는 더욱 강조될 것으로 보인다.


5) Aspirin, Alcohol과의 상호작용
(1) Ibuprofen, Naproxen과 Aspirin의 상호작용
Ibuprofen과 Naproxen은 Aspirin의 혈전 생성 억제 작용을 방해하며 이는 COX-1에 대한 경쟁에 의한 것으로 생각된다. 이를 막기 위해 Ibuprofen은 Aspirin 복용 최소 30분 후, 혹은 최소 8시간 전 복용, Naproxen은 Aspirin 복용 최소 2시간 후 복용할 것이 권장된다.


(2) Alcohol과의 상호작용
Acetaminophen의 간독성은 NAPQI에 의해 나타나며 NAPQI는 CYP2E1을 통해 생성되고 Glutathione에 의해 분해된다. 만성 음주자에서는 CYP2E1이 증가되어 있고, Glutathione은 고갈되어 NAPQI가 축적된다. 따라서 하루 2.6 g 정도의 통상적 용량도 음주자에서는 간독성을 일으킬 수 있어 매우 주의가 필요하다.


만성질환에 따른 NSAIDs 선택


1. 심혈관질환
일반적으로 아스피린은 신체에서 혈액응고 능력을 감소시키기 때문에 심근경색 및 뇌졸중 위험도가 높은 환자들에서 예방 목적으로 사용될 수 있다. 그러나 다른 NSAIDs는 심근경색 및 뇌졸중 위험률이 상승할 수 있어 장기간, 그리고 고위험 상황 (예를 들어 심장수술 후)에서 사용해서는 안된다. 따라서 심혈관질환이 있는 환자는 Acetaminophen을 먼저 사용하도록 한다.


NSAIDs가 필요하다면 치료에 적합한 가장 낮은 용량으로, 가능한 가장 적은 기간 동안 사용하도록 하며 가급적 심혈관 부작용이 가장 적다고 알려진 Naproxen을 사용할 것이 권장된다. 특히 근골격계 통증을 위해 투약을 고려할 때는 단계적으로 약을 사용하도록 한다. 먼저 Acetaminophen 및 Aspirin, Tramadol과 같은 NSAIDs 외의 약을 사용할 것이 권장되고, NSAIDs 필요시 비선택적 COX-2 억제제를 우선 사용한다. 선택적 COX-2 억제제는 마지막 옵션으로 남겨둔다. 특히 심혈관질환이 있는 환자에서 NSAIDs를 쓰는 경우 혈압, 신장기능을 모니터링 하도록 한다. 최근의 심근경색, 협심증 발작 및 CABG 전후 통증은 NS AIDs 사용의 금기이다.


2. 위장질환
위장질환에서 NSAIDs를 사용할 경우, 위장관 부작용에 대한 위험도를 평가하고 이에 따라 약물을 사용하도록 한다(Table 1).






3. 신장질환
NSAIDs는 PG를 억제하여 신혈관 수축으로 신장기능이 감소할 수 있으며 간질성 신염, 신괴사도 일어날 수 있다. 또한 전해질 불균형, 고혈압 및 부종이 심해질 수 있으므로 특히 주의가 필요하다. 신사구체 여과율이 30 ml/min 미만인 경우 NSAIDs 사용은 권장되지 않는다.


신질환 환자에서 NSAIDs를 사용해야 한다면 효과적인 가장 낮은 용량으로, 단기간으로 사용할 것이 권장되며 적절한 수분을 섭취하고 조영제 사용은 피해야 한다. 이뇨제 및 ACE inhibitor, ARB와 같이 사용하게 되면 전해질 불균형 및 신장독성이 증가하여 같이 사용하는 것은 가급적 피한다. 또한 NSAIDs 사용 시에는 혈압, 몸무게, 신장기능, 전해질을 모니터링 해야 한다. 반감기가 긴 NSAIDs를 사용하는 것은 부적절하며 선택적 COX-2 억제제도 부종, 고혈압 악화를 가져올 수 있다.


4. 간질환
간질환에서 NSAIDs를 사용할 경우에도 주의가 필요하다. NSAIDs로 인해서 신장기능이 감소할 가능성이 있는데 특히 간경변 환자에서는 NSAIDs를 사용할 경우 간콩팥증후군으로 진행할 위험이 있다. 또한 간기능 질환이 있는 경우 혈소판 감소, 기능 장애로 점막출혈의 가능성이 증가하며 문맥고혈압 관련 합병증이 있는 환자에서 그 위험도가 더 증가해서 주의를 요한다.


간질환 있는 환자에서는 Acetaminophen을 하루 2~3 g 이하로 사용해볼 수 있으며, 간경변 없는 만성 간질환 환자에서 NS AIDs를 사용할 경우 최소 용량으로 사용하는 것이 권장된다. 선택적 COX-2 억제제는 상대적으로 낮은 신장 및 위장 부작용을 가지는 것으로 생각이 되나 비선택적 억제제와 마찬가지로 신장기능 감소로 이어질 수 있으며 이에 대한 장기간 스터디가 부족한 상태이다.


5. 고령에서 사용
고령에서 NSAIDs 및 선택적 COX-2 억제제의 사용에는 주의가 필요하고, 다른 약제를 먼저 사용하도록 권한다.


통증에 대한 약물치료를 고려할 경우 경증 및 중등도의 근골격계 질환에는 Acetaminophen을 먼저 사용해 볼 수 있으며 심한 통증 있거나 통증으로 인해 일상생활이 힘들 경우 마약성 진통제를 사용해볼 수 있다. 또한 신경성 통증에 대해서는 TCA, venlafaxine, gabapentin과 같은 약도 사용해볼 수 있다.


NSAIDs는 Acetaminophen으로 잘 조절되지 않는 염증성 통증, 근골격계 통증을 호소하는 경우에 단기간 사용할 수 있는데, Ibuprofen 또는 Naproxen을 사용해볼 수 있으나 각각 약물의 부작용을 고려하여 사용해야 한다.



출처: 디아트리트 VOL. 15 NO. 4 (p6118-6121)