ALK 양성 비소세포폐암의 새로운 돌파구, ‘알룬브릭’

생존 기간∙삶의 질 유의미하게 개선시켜

“브리가티닙은 ALK 양성 비소세포성폐암 1차 치료제로서 매우 유망한 치료 옵션입니다.”

한국다케다제약(대표 문희석)은 이 8일 개최한 알룬브릭^®(성분명: 브리가티닙)의 1차 적응증 확대 기념 온라인 기자간담회에서 알룬브릭^®의 임상적 유효성과 치료적 가치가 소개됐다.

알룬브릭^®은 ALK 변이가 있는 비소세포성폐암의 변이된 유전자 발현을 억제하기 위해 개발된 차세대 티로신 키나아제 억제제(Tyrosine Kinase Inhibitor, TKI)다. 지난 8월 식품의약품안전처로부터 적응증 확대 허가를 받아, 기존 1차 ALK 억제제 치료 경험이 없는 ALK 양성 비소세포성폐암 환자들에게도 처방이 가능하게 됐다. 

이날 삼성서울병원 혈액종양내과 안명주 교수가 ALK 양성 비소세포성폐암 치료의 미충족 수요와 알룬브릭^®의 임상적 가치에 대해, 연세 암병원 종양내과 김혜련 교수가 ALTA-1L 임상을 통해 확인한 알룬브릭^®의 효과와 안전성 프로파일에 대해 설명했다.

◆ALK 양성 비소세포성폐암 치료의 과제

ALK 변이가 나타는 환자는 비소세포성폐암 환자 중에서도 4~5%에 불과하지만 이들의 진단 연령 중앙값은 52세로 전체 폐암 진단 연령의 평균값이 70세보다 더 낮다는 점에서 주목된다.

물론, 표적치료의 발전 등으로 생존율은 개선되고 있다. 하지만 ALK 양성 비소세포성폐암 환자들은 크리조티닙으로 1차 치료를 받은 후 1년 이내에 약물에 대해 내성이 생긴다. 또한 환자의 60~90%가 두개내(intracranial) 전이를 겪게 된다고 보고된 바 있다.

실제로 아직도 많은 환자가 암의 진행이나 전이를 경험했다. 전이는 뇌전이가 47%로 가장 많이 나타났고, 이외에도 뼈 36%, 간 22% 등 다양한 부분으로 전이되는 것으로 나타났다.

크리조티닙 투여 후 전이로 인해 2차 치료를 진행하더라도, 국내 허가를 받았던 기존 2차 치료제들의 무진행 생존기간(PFS) 중앙값은 1년 미만이다. 때문에 생존기간이나 삶의 질 측면에서도 환자와 의료진들의 미충족 수요는 여전히 존재했다.

이러한 문제를 해결하기 위해 개발된 2세대 표적치료제는 1차 치료옵션보다 더욱 선택적이고 중추신경계 투과율의 향상을 목표로 하고 있다. 그 결과 치료 효과와 중추신경계 도달율을 개선시켰고, 2차 치료에서만 처방되던 2세대 표적치료제들은 현재 ALK 양성 비소세포폐암 환자의 1차 치료제로도 처방되고 있다.

그럼에도 불구하고 내성과 뇌전이에 관한 문제는 여전히 남아있다. 

안 교수는 2018년 보고된 연구 자료를 인용해 “ALK 양성 비소세포성 폐암 환자 중 30%는 ALK 표적치료제 처방 전이 전에 뇌전이 진단을 받았고, 나머지 환자들은 첫 진단 후 27개월 이내에 뇌전이가 일어났다”고 했다.

이는 ALK 양성 비소세포폐암 환자는 다른 폐암 환자보다 뇌전이 발생 위험이 높은 편에 속한다는 것을 방증한다.

안 교수는 “궁극적인 ALK 양성 비소세포성폐암 치료는 환자의 삶의 질을 훼손하지 않고 질병을 효과적으로 관리 및 유지하는 것이 목표이며 새로운 표적 치료제에 대한 필요성이 지속적으로 요구되는 질환 분야”라고 지적했다.

또한 국내 환자를 대상으로 한 유효성 결과를 설명하며 “알룬브릭^®은 질환의 대표적 미충족 수요인 내성, 뇌전이 측면에서 매우 우수한 효과를 보였을 뿐만 아니라 안전성 프로파일, 장기 내약성, 복용 편의성을 두루 갖추고 있다”고 했다.

또 “1일 1회 1정 복용이 가능하기 때문에 매일 알약을 복용해야 하는 환자의 삶의 질, 복용 부담까지 개선할 가능성이 있어, 질환의 미충족 수요를 종합적으로 해결할 수 있는 멀티플레이어라고 평가해도 손색이 없다”고 평가했다. 

◆알룬브릭의 임상적 유효성은?

두 번째 발표자로 나선 김혜련 교수는 1차 적응증 허가의 근거가 된 ALTA-1L 임상시험의 알룬브릭^®의 임상적 유효성에 대해 발표를 진행했다.

ALTA-1L은 1차 치료제로서 크리조티닙 대비 알룬브릭^®의 임상적 유효성과 안전성 프로파일을 평가한 시험이다.

기존에 ALK 억제제 치료 경험이 없는 ALK 양성 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 환자 275명을 대상으로 진행했고 그중 알룬브릭 투여군은 137명, 크리조티닙 투여군은 138명이었다.

김 교수는 “ALTA-1L 임상시험은 기존 연구들과는 달리, 항암화학치료를 받은 경험이 있는 환자와 기저상태(baseline)에서 뇌전이가 발생한 환자 등 치료가 까다로운 상태의 환자까지 포함해 알룬브릭^®의 임상적 유효성을 평가할 수 있도록 설계됐다”며 ALTA-1L의 임상시험 결과에 대해 설명했다.

첫 번째 결과로 김 교수는 “알룬브릭^®이 크리조티닙의 무진행 생존기간 중앙값을 개선했다”고 언급했다.

ALTA-1L 1차 평가 변수인 BIRC가 평가한 무진행생존기간은 1차 중간 분석 시점에서 알룬브릭 투여군이 크리조티닙 투여군에 비해 환자들의 질병 진행 또는 사망 위험을 51% 개선시키는 것으로 나타났다. (HR-0.49, 95% CI, 0.35-0.68; p<0.0001)

2차 중간 분석 결과에서는 BIRC가 평가한 알룬브릭의 무진행생존기간 중앙값(mPFS)이 24.0개월(95% CI: 18.5-NR)로, 크리조티닙(11.0개월, 95% CI: 9.2-12.9) 대비 약 2배 이상 높았다. 크리조티닙 대비 질환 진행 또는 사망 위험은 약 51% 개선됐다. (HR=0.49, 95% CI: 0.35-0.68; p<0.001) 

연구자가 평가한 무진행생존기간 중앙값은 알룬브릭 29.4개월(95% CI: 21.2-NR), 크리조티닙 9.2개월(95% CI: 7.4-12.9)로 확인되면서 약 3배 차이를 보였다. 

김 교수는 알룬브릭^®이 뇌전이 환자를 대상으로도 알룬브릭의 두개내 반응률과 삶의 질이 개선됐다는 점도 설명했다.

연구 결과에 따르면 알룬브릭^®은 모든 뇌전이 환자를 대상으로 질환 진행 또는 사망 위험을 약 69% 낮춘 것으로 나타났다. (HR=0.31, 95% CI: 0.17-0.56; p<0.001) 

기저상태에서 측정 가능한 뇌전이가 있었던 환자 중 알룬브릭^®을 투여한 환자의 두개내 객관적 반응률 (iORR)은 78% (95% CI, 52-94), 두개내 반응지속기간(iDoR) 중앙값은 24.0개월이었다. (95% CI, 16.9-NR)

김 교수는 알룬브릭^®은 환자들의 전반적 건강 상태/삶의 질(GHS/QoL, Global Health Score/Quality of Life)이 악화되는 시간도 상당히 지연시켰다고 설명했다.

질환 악화까지 소요된 기간의 중앙값은 알룬브릭 투여군 26.7개월 (95% CI, 8.3-NR), 크리조티닙 투여군 8.3개월(95% CI: 5.7-13.5)로 나타났다 (HR=0.70; 95% CI, 0.49-1.00 p=0.049).

암환자의 삶의 질을 평가하는 EORTC QLQ-C30 하위척도에 대한 피로, 오심과 구토, 식욕감소, 변비, 감정기복 및 사회적 기능이 악회되기까지 걸리는 기간도 지연시키는 것으로 확인됐다.

이외에도 김 교수는 “실제 처방 현장의 상황을 최대한 반영한 임상시험인데다, 아직 최종 결과가 발표되지 않은 상황이기에 국내 처방 시에도 우수한 치료 효과를 보일 것으로 기대한다”고 강조했다.

한국다케다제약 문희석 대표는 “알룬브릭^®은 기존에도 ALK 양성 비소세포성폐암 2차 치료제로서 매우 혁신적인 평가를 받아온 치료제다. 국내 사망률 1위에 달하는 폐암  환자 중에서도 ALK 양성 비소세포성폐암은 계속해서 새로운 치료 옵션이 요구되는 분야이기에  알룬브릭^®이 1차 치료제로서 더욱 중요한 역할을 하게 될 것으로 믿어 의심치 않는다”고 했다.

그는 “한국다케다제약은 환자중심주의 가치를 최우선으로 두는 기업으로서 알룬브릭^®의 국내 급여 허가를 통해 환자 접근성을 확대하기 위해 노력 중이다. 하루 빨리 국내 환자들과 가족들이 알룬브릭^®을 통해 새로운 삶을 영위할 수 있도록 최선을 다하겠다”고 밝혔다.