당뇨병성 신증

안동병원 신장내과
 
      방 종 효


 
당뇨병성 신증에 의한 말기 신부전증은 내과적 공황이라 할 수 있을 만큼 무서운 임상적 경과를 보이는 질환입니다. 말기 신부전증의 원인질환 중 당뇨병성 신증에 의한 경우가 이미 40%를 넘어서서 현재 가장 많으면서 급속하게 늘어나고 있는 질환입니다. 당뇨병성 신증에 의한 말기 신부전증은 대개 예후가 아주 좋지 않는데 일단 투석을 시작하게 되는 시점에 들어서면 2년 생존율이 제2형 당뇨병인 경우에는 50% 밖에 되지 않는 치명적인 질병입니다. 제1형 당뇨병은 제2형 당뇨병보다는 경과가 다소 양호한 편이나 역시 예후가 불량한 질환입니다.
 
한 가지 알아두어야 할 내용은 제1형 당뇨와 제2형 당뇨의 자연경과입니다. 제1형 당뇨의 경우는 일반적으로 진단 받은 후 5~10년 정도 지나서 당뇨병성 신증이 발생하게 되며, 고혈압도 당뇨병성 신증이 발생한 뒤에 발병하는 경우가 많습니다.
 
이와 달리 제2형 당뇨의 경우 단백뇨가 당뇨진단과 동시에 합병된 상태에서 발견되는 경우가 많고 심지어 당뇨진단이 안된 상태에서 당뇨병성 신증으로 진단 받는 경우도 40% 정도를 차지합니다. 즉, 2형 당뇨의 경우는 제1형에 비해 임상적인 경과의 예측이 힘들고 경과 기간이 짧다고 생각되며, 고혈압의 유병률 또한 제1형 당뇨에 비해 높으며, 심지어 뇌졸증 발생도 제1형보다 제2형 당뇨에서 더 많습니다.
 
미세 알부민뇨증은 <표1>의 정의를 가장 많이 사용하고 있습니다.
 

 
그런데 우리가 단백뇨에 대해 언제 선별검사를 해야 하는 지가 중요한데, 제1형의 경우는 대게 5년 정도 지나면 단백뇨 선별검사를 시작하고, 제2형 당뇨인 경우에는 진단과 함께 동반하는 경우가 많기 때문에 진단과 동시에 시작해야 합니다. 물론 심한 운동 후, 중증의 고혈압, 심부전, 요로 감염, 고열 등이 동반되어 있는 경우 위양성으로 판정될 수 있으므로 이런 상황을 고려해서 선별검사를 해야 합니다.
 
한편 미세단백뇨의 임상적 중요성을 생각해 볼 필요가 있습니다. 미세단백뇨가 발생하면 심장 혈관 질환이나 뇌혈관 질환의 이환률, 입원률, 사망률 등이 증가하는 양상을 보이며, 또한 알부민뇨의 양이 증가하면서 마찬가지로 심장혈관 질환 사고가 증가할 가능성이 현저하게 증가되는 소견을 보이고 있습니다.
 
다음은 당뇨병성 신증의 위험요인을 살펴보겠습니다. (표 2)
 

 
첫 번째 고혈당증이고 두 번째가 고혈압이고 세 번째 단백뇨, 네 번째가 고지혈증, 다섯 번째 고단백 식이, 유전적 소인, 흡연이 있습니다. 당뇨병성 신증의 위험인자로서 첫 번째가 고혈당증입니다. 당뇨 환자에서 당 조절을 아주 엄격하게 관리하면 사구체내 압력 상승의 초기 소견인 stage1에서는 조직학적 변화를 정상화 시킬 수도 있습니다. 미세단백뇨가 발생하지 않은 경우에서는 미세단백뇨 자체를 지연시킬 수 있습니다. 이미 발생한 미세단백뇨가 있더라도 혈당 조절을 아주 철저하게 한다면 단백뇨량 자체를 줄이거나 안정화 시킴으로써, 미세단백뇨의 진행을 억제 시킬 수 있습니다. 또한 현증 단백뇨에서도 당뇨병성 신증의 진행을 느리게 할 수 있습니다.
 
대표적인 연구가 제1형에서는 DCCT(The Diabetes Control and Complications Trial) 실험인데 엄격하게 집중적으로 치료한 군은 보존적으로 치료한 군에 비해 알부민뇨의 발생위험이 54% 감소한 결과를 보였던 대표적인 연구입니다.
 
제2형 당뇨연구는 UKPD(UK Prospective Diabetes Study Group)가 가장 유명하며 이 역시 집중적으로 치료해 주면 미세혈관 합병발생(microvascular endpoints)이 25% 감소합니다.
 
두 번째는 고혈압입니다. 당뇨병성 신증의 치료에서 고혈압의 조절은 가장 큰 부분을 차지하고 있으며 실제로 혈압을 엄격하게 조절하면 당뇨병성 신증의 합병을 잘 조절할 수 있을 뿐만 아니라 심장 혈관 질환 자체를 감소시킬 수 있기 때문에 가장 중요한 부분이라고 할 수 있겠습니다. 현재로서는 ARB나 ACEi 제제가 특별한 금기사항이 없는 경우 가장 먼저 선택할 수 있는 약제로 자리 잡고 있습니다. 실제 당뇨병성 신증에서 고혈압은 제1형 당뇨보다 제2형에서, 단백뇨량이 증가할수록 발병률이 증가하여, 현증 단백뇨를 보이는 상태에서는 거의 대부분에서 고혈압을 동반하게 됩니다. 당뇨병성 신증에서의 고혈압은 ARB나 ACEi가 첫 번째 선택약제로 자리 매김을 하고 있는데, 이것은 당뇨병성 신증 환자에서 혈압을 조절해주는 효과이외에도 심장혈관 질환 등에 상당히 이로운 효과가 있기 때문입니다.
 
<표 3>은 기전을 도시한 그림입니다. ARB나 ACEi가 angiotensin2를 억제함으로써 단백뇨를 억제하고 혈압을 낮추며, 원발성 사구체 질환, 만성 신질환, 고혈압성 사구체 질환에서도 angiotensin2의 활성화를 저해하는 효과가 있습니다.
 


 
항고혈압제를 쓰는 지침을 살펴보면 제1형 당뇨에서는 ACEi가 첫 번째 선택 약제로 자리잡고 있으나, 제2형 당뇨에서는 ARB를 첫 번째 선택 약물로 사용하도록 권장하고 있는 상태입니다. ARB나 ACEi를 사용할 때 모니터링을 해야 하며, 처음 복용 후 약 3~5일 정도가 지나면 혈청 크레아티닌과 칼륨을 측정해야 합니다. ARB나 ACEi를 사용했을 때 단백뇨를 얼마나 줄일 수 있는가를 살펴보면, 대체적으로 60% 정도 감소시키는 것을 목표로 하고 치료를 시작합니다.
 
대개 ARB나 ACEi를 사용하면 처음에 크레아틴 청소율이 감소하는 경우가 생길 수도 있는데, 4주 이내에 크레아틴 청소율이 30% 이상 감소하는 경우는 약제를 중단하고 기저 질환이 있는지 확인해야 합니다. 그렇지만 치료 후 3개월이 지난 후에도 크레아틴 청소율의 감소가 30% 미만인 경우에는 계속 사용해도 무방합니다.
 
다음은 치명적인 부작용인 고칼륨혈증입니다. 물론 ARB나 ACEi를 사용할 때에는 NSAID나 COX-2 억제제 등 칼륨 수치를 올릴 수 있는 약제의 병용은 조심해야 하며, 혈청 칼륨을 주기적으로 측정해 혈청 칼륨이 5.5mEq/l 미만인 경우에는 계속 사용해도 무방하겠습니다.
 
세 번째 단백뇨에 대한 연구로 무척 많습니다. 현증 단백뇨군을 대상으로 한 연구로는, 제1형 당뇨군에 대한 Captopril collaborative 연구, 제2형 당뇨군에 대해 ARBs 제제를 사용한, RENAAL, IDNT가 있고, 미세알부민뇨군을 대상으로 한 연구로는 제1형 당뇨군에 대한 European microalbuminuria, captopril study, 제2형 당뇨군에 대해  MICRO-HOPE study, MARVAL, IRMA-2 등이 있습니다.
 
다음은 ARB나 ACEi를 직접적으로 비교해 놓은 연구로 2004년도 NEJM에 기재된 논문입니다. 결론은 ARB 제제가 ACEi보다 월등하지는 않지만, 5년간에 걸친 사구체 여과율의 변화가 Telmisartan 사용군에서는 15.9ml/min 감소, Enalpril 사용군은 14.99ml/min 감소를 각각 보임으로써 두 약제간에 통계적으로는 차이가 없는, 거의 동등한 결과를 보였다는 연구입니다. (표 4)
 


 
앞에서 말한 ARB 및 ACEi 병합요법을 시행한 연구가 있고, 그 외에 알도스테론과 ACEi을 병합하여 시행한 연구도 나와 있습니다. (표 5)
 

 
이 연구에서는 ARB와 ACEi를 병합 사용하여 혈압의 조절도 더 용이하며 알부민뇨의 감소에도 효과적이었다는 내용입니다.
 
단백뇨가 있는 경우 ARB나 ACEi를 첫 번째 지침 약물로 삼는데 이 경우 최대 용량을 써도 혈압이 조절되지 않는 상황을 종종 만나게 됩니다. 이런 경우에는 dihydropyridine 계통의 칼슘 채널 차단제(calcium-chanel blocker, CCB)의 병용은 단백뇨를 악화시키기 때문에 피해야 하며 Diltiazem과 같은 non-dihydropyridine 계통의 칼슘 채널 차단제를 사용하면 도움이 됩니다. 베타-차단제도 당뇨병성 신증이 있는 경우 이득이 있다고 알려져 있습니다.
 
네 번째는 당뇨병성 신증의 위험 인자인 고지질혈증입니다. 고지질혈증 자체가 전신적인 경화증 특히 만성 신부전증 환자에서의 사구체 경화증을 일으키는 것으로 알려져 있습니다. 그런데 고지질혈증이 심장혈관 질환을 악화시킨다고 알려져 있는 반면 이상지질혈증을 교정한다고 해서 심장 질환 자체의 진행이 억제되는지는 아직은 더 많은 연구가 필요한 상태입니다.
 
다섯 번째는 흡연으로 당연히 흡연은 신장 기능에 악영향을 미치므로 금연하도록 꼭 설득해야 하겠습니다.
 
여섯번째는 유전적 소인입니다. 미국 내에서는 아프리카-미국계 사람들에서 당뇨병성 신증의 발병률이 높게 나타나고 있습니다. 특정 인종집단이 당뇨병성 신증의 유병율이 높은 것으로 보아 유전적 소인이 중요하게 작용할 것으로 추정할 수 있습니다. 그러나 현재까지 큰 효과를 지닌 유전자는 발견되지 않고 작은 효과를 지닌 유전자는 보고가 많은 상태입니다.
 
다음은 추정할 수 있는 병적 기전을 통한 치료 시도를 소개하겠습니다. 성장 인자저해제로서는 IGF-β, Growth hormone, TGF-β,  angiotensin2 억제제로 ARB, ACEi 그리고 Vascular  endothelial growth factor(VEGF) neutralizing antibodies, Endothelin-1 antagonists가 알려져 있고, 생화학적 치료 시도로는 Protein kinase 저해제인 Ly333531, Advanced Glycation Endproducts(AGE) 생성 억제제인 aminoguanidine 등이 연구에 많이 나와 있고 특히 산화 스트레스 치료제로 비타민E는 현재 사용하고 있는 것으로 알려져 있습니다.
 
다음은 Glycosaminoglycan(sulodexide, 슬로덱사이드)에 대한 것으로, 여러 소규모 연구에서 제1형, 제2형 당뇨의 단백뇨 감소에 효과가 보고되고 있습니다. 당뇨병성 신증의 일차적 예방으로는 철저한 혈당조절과 함께 엄격한 혈압조절, 잘못된 생활 습관의 개선 및 단백뇨에 대한 정기적인 선별검사가 필요할 것입니다. 이미 단백뇨가 동반된 당뇨병성 신증에서는 엄격한 혈당조절의 중요성이 다소 감소하며 혈압 조절의 역활이 더욱 중요합니다. 가능한 한 130/80mmHg 이하로 조절하여야 하며, 특히 1흐 이상의 단백뇨가 있는 경우 125/75mmHg로 조절하여야 합니다.
단백뇨가 동반된 당뇨병성 신증에서는 혈압을 조절하기 위해서 제1형 당뇨에서는 ACEi, 제2형 당뇨에서는 ARB를 첫 번째 선택 약물로 사용하도록 권장하며, 부족시에는 non-dihydropyridine 계통의 칼슘 채널 차단제를 병용하면 도움이 됩니다. 또한 적절한 단백식이 제한이 필요하며, 고지혈증을 보이는 경우는 저밀도지단백질을 100mg/dl 이하로 조절하면 단백뇨 조절에 도움이 됩니다.
 





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