만성 신 질환에서 고혈압

동국의대 신장내과
      탁 우 택


 
제가 오늘 말씀드릴 내용은 당뇨병성 신증 이외에 비당뇨병성 신증 환자에 관련된 내용을 위주로 말씀 드리겠습니다. 앞서 얘기 되었듯이 K/DOQI 지침의 정의에 따른 만성 신 질환 환자의 대부분이 고혈압을 가지고 있고, 고혈압을 가지고 있는 환자들이 만성 신 질환으로 이환하는 경우가 상당히 많은데, 실제로 만성 신 질환의 정의에는 고혈압이 포함되어 있지 않습니다.
 
실제로 2002년 K/DOQI의 고혈압 유병율 조사에서 CKD stage 1, 2에서의 고혈압은 약 40% 정도이지만 stage 3 이상이 되면 50%에서 77%에 이르는 것으로 밝혀져 있으며, (표 1) K/DOQI에 따른 만성 신 질환의 stage와 고혈압과의 관계를 보면(표 2) stage 1, 2의 사구체여과율을 갖더라도 신손상의 근거가 없다면 단순 고혈압으로 분류하고 있는데, 이 경우 실제 K/DOQI에서 얘기하는 것은 신사구체 여과율이 60mL/min/1.73m2 이상이라 하더라도 만성 신 질환 환자의 stage를 각각 1, 2로 나눠서 각 stage마다 적극적인  모니터링과 위험인자에 대한 치료 및 교육을 시행해야 하므로 고혈압이 있는 환자들에서는 실제로 사구체 여과율이 60mL/min/1.73m2이라 하더라도 이런 신장 손상에 대한 증거를 꼭 찾아서 만성 신 질환에 관련되어 있는 부분이 있지 않은지 확인을 꼭 해 보아야 한다는 것입니다.
 

 
 


 
결국 만성 신 질환 환자가 ESRD(End-Stage Renal Disease,말기 신 질환)로 진행을 하는 경우에 관여하는 중요한 여러 위험 요인 중에서 앞서 말씀드린 당뇨병, 대사성 문제와 같은 요소들도 관여하지만 고혈압과 같은 혈역동학적인 문제와 만성 신 질환 환자의 대부분에서 보이는 단백뇨 이 두 부분의 역할이 ESRD로 진행하는 신 질환의 예후에 관여하는 중요한 인자입니다.(표 3)
 


 
손상을 받은 신장은 점차 기능이 감소하고 결국 최종적으로 신부전으로 진행되겠지만 이 과정에 중요하게 관여하는 요인들로는 고혈압, 단백뇨, 그리고 이외에 레닌 안지오텐신 시스템(Renin-Aldosteron Angiotensin System, RAAS) 활성화 등의 요소들이 있으며, 고혈압과 단백뇨가 조절이 되지 않는다면 신장 손상의 과정은 더욱 촉진될 것이므로 대부분의 만성 신 질환에 대한 치료들이 단백뇨를 억제 시켜주고 혈압을 충분히 낮추어주는 치료를 해서 손상을 억제하고 만성화의 과정을 늦추어 주는 치료가 주된 치료가 되겠습니다. 또한 고혈압은 직접적으로 단백뇨를 악화시키는 영향도 있기 때문에 혈압과 단백뇨 억제치료를 함께 병행할 수 있는 방법이 있다면 더욱 좋은 치료 방법이라고 할 수 있겠습니다.
 
만성 신 손상이 진행되어 네프론 소실이 발생할 경우 잔여 네프론의 보상반응이 일어나는데, 적응성 hyperfiltration을 위해 수입성 세동맥의 확장이 생기고 안지오텐신 II의 활성화에 의해 수출성 세동맥 수축이 발생합니다. 이로서 최대한 신사구체 여과율을 유지하기 위한 자동 조절능이 작동하게 되는데 이 과정에서 전신성 고혈압이 조절되지 않고 악화된 상황이라면 전신성 고혈압이 직접적으로 사구체내 압력을 증가시켜 신손상의 가장 중요한 기전으로 생각되어지는 사구체내 고혈압이 유발됩니다. 사구체내 고혈압은 결국 다시 단백뇨를 유발, 악화시키고 사구체 모세혈관의 상피 손상을 일으켜 단백뇨를 더 악화시키는 악순환의 요인이 되겠습니다.
 
만성 신 질환이 있는 환자들에서 고혈압은 사구체 병증이나 세뇨관 병증 등 질환의  종류마다 유병률의 차이가 있는 것으로 알려져 있는데, 다발성 낭성 신 질환이라든지 FSGS(focal segmental glomerular sclerosis, 초점성 분절 사구체 경화증), 당뇨병성 신증 등이 고혈압이 조금 더 일찍 생기고 더 심하게 생기는 경향이 있는 것으로 알려져 있습니다. 여러 가지  만성 신 질환의 종류에 따라 이런 고혈압 발생의 차이가 있는 것은 각각의 병태생리의 차이가 있기 때문으로 생각하며, 병태생리에 따른 발현 양상의 차이에 대한 이해와 함께 각각의 치료방침에 대한 개별적인 고민들이 있어야 할 것입니다.
 
만성 신 질환 환자에서 고혈압이 약만으로 해결되겠는가 하는 의문이 생길 수 있겠는데, 사실은 약만으로 해결되지 않는 다수의 요인들이 많은데요. 신장이 손상되고 신장 질환으로 진행하면서 다양한 대사성 문제가 다시 발생합니다. 이런 요인들이 오히려 만성 신 질환 환자에서 더욱 신 질환을 조장하고 악화시키는 요인들이 되며 혈압을 악화시킬 수 있을 것 같습니다. 만성 신 질환에서 혈압이 상승할 수 있는 원인들은 체액증가나 RAAS의 활성화, 교감신경계의 활성화, 다양한 자극인자와 사이토카인들의 영향 등 역시 중요한 관련 요인들로 알려져 있어, 단순한 접근만으로 만성 신 질환에서의 고혈압 치료를 논하는 것은 무리가 있습니다.
 
이런 전반적인 내용들에 대한 고찰과 연구가 만성 신 질환의 진행을 억제할 수 있고 좀더 ESRD까지의 과정을 지연시킬 수 있는 그러한 치료 지침이 될 수 있겠습니다.
그리고 신사구체 여과율의 감소 즉 신기능의 감소 자체가 심혈관 질환의 독립적인 위험 인자라고 하는 부분이 중요한데, 고혈압도 심혈관 질환의 위험 인자로서 고혈압을 동반한 만성 신 질환 환자에서 신사구체 여과율 감소를 최소화는 치료 자체가 향후에 환자들의 심혈관 질환의 위험을 줄일 수 있어 환자의 삶의 질을 향상시켜 줄 수 있습니다.
 
단백뇨는 그 자체가 직접 신 세뇨관에 손상을 입힐 수가 있고 또 단백뇨에 포함되어 있는 여러 염증유발 및 매개 물질들로 인해서 신 세뇨관이 손상되고 또 섬유화나 염증이 더 촉진되고 악화되는 요인이기 때문에 단백뇨가 동반되어 있는 경우, 혈압과 단백뇨 두 부분을 모두 치료해야 할 것입니다. 또한 단백뇨는 RAAS의 활성화에 의해 더 악화되는 걸로 알려져 있으므로 단백뇨 자체의 치료를 위해 혈역동학적 변화뿐만 아니라 RAAS 활성화를 억제함으로써 단백뇨를 치료해야 합니다.
단백뇨의 정의는 <표4>와 같습니다.
 


 
최근에 많이 사용되고 있는 방법은 24시간 소변을 모아서 검사하는 것이 아니라 일회 소변을 받아서 그 중에서 단백질과 크레아틴 비율을 보거나 spot urine에서 미세알부민뇨증과 현증 단백뇨를 선별검사하고 환자의 경과 관찰을 하는 것입니다.
 
만성 신 질환 환자에서의 단백뇨는 앞에서도 언급했던 내용이지만, 크게 5가지의 중요성이 있겠습니다. 일단 신장 손상이 있다는 증거가 될 수 있고 단백뇨의 유무와 정도에 따라 환자가 가지고 있는 질환을 유추할 수 있을 것입니다. 신 질환의 진행과 그에 따른 구체적인 예측(predict)을 할 수 있는 인자가 될 수 있다는 거죠. 또 신 질환의 치료에 목표(target)가 될 수 있고, 경과를 관찰할 수 있는 기준점이 될 수 있습니다. 그런 점에서 단백뇨가 유용하게 사용되므로 중요하다고 할 수 있습니다.
 
이미 말씀드린 대로 만성 신 질환의 미세 알부민뇨증 자체도 만성 신 질환 및 심혈관계 질환의 위험 인자로 알려져 있습니다. 이러한 미세 단백뇨 및 현성 단백뇨를 감소시킬 수 있는 여러 가지 치료 방침에 관한 연구가 있었는데 고혈압이 있었던 환자들에서 ARB가 알부민뇨를 유의하게 감소시켰다는 연구입니다. 그리고 경증 고혈압과 중증도의 고혈압에서도 21-30% 이상까지 현성 단백뇨의 감소를 보인 연구결과가 발표되었습니다.
 
고혈압과 관련된 만성 신 질환의 진행에 있어 중요한 내용은 단백뇨도 있겠지만 사구체 모세혈관 상피세포 손상도 크게 관여합니다. 그 기전은 네프론 소실에 의해서 잔여 네프론에서의 적응성, 즉 보상적 기전으로 모세혈관 압력이 증가하면서 직접적으로 상피의 손상을 초래하고 이렇게 손상을 입은 상피세포에서 용해성 매개 물질 들이 분비되거나 혹은 모세혈관 혈전이 유발이 되어 궁극적으로 신 섬유화, 신 혈관 평활근 세포의 증식 그래서 결국은 신부전으로 진행하는 경과를 갖습니다. 이런 부분에 있어서 사구체 상피의 손상이 큰 영향을 미치고 이 과정에 있어서도 결국은 고혈압이 관여하는 기전이 되겠습니다.
 
그리고 신 손상이 고혈압에 관여하는 기전 중 가장 중요한 것은 RAAS 시스템에 의해서 악화되는 신 손상입니다. 그것은 결국 혈압을 유지하기 위한 전신성 RAAS 활성화 보다는 만성적, 부분적으로 신장내에서 일어나는 부분적 RAAS 활성화가 신 손상을 일으키는 중요한 원인이 됩니다. 안지오텐신 II 자체가 TGF-b, PDGF와 같은 섬유화 사이토카인을 자극해서 신 섬유화와 염증이 조장되고 신부전까지 진행하는 과정을 볼 수 있습니다. 그리고 직접적으로 세포 증식을 자극해서 신세포 증식, 그 다음에 세포간질 손상을 보이겠습니다.
 
앞서 안지오텐신 II의 AT1 수용체와 AT2 수용체 각각의 좋은 영향과 나쁜 영향에 대한 이야기를 했었는데요. AT1 수용체는 대부분 혈관 수축과 세포 증식, 사실은 악영향을 미치는 내용으로 주로 얘기를 하고 있지만 AT2 수용체 자체도 전구염증성(proinfalmmatory) 영향을 보이는 것으로 보고하는 논문이 많습니다. 따라서 ARB 사용에 있어서 상대적인 AT2 수용체의 활성화가 과연 이점이 있겠는가 대한 연구와  이견도 많은 상태로 향후 추가적인 연구결과가 필요하겠습니다. 결국 안지오텐신 II에 의해 유발 악화된 사구체 고혈압은 산화적 스트레스(oxidative stress)로 인해 섬유화를 조장할 수 있고 사구체 경화증이 악화될 수 있기 때문에 만성 신 질환은 더 진행하고 악화되는 이런 악순환을 거치게 되는 것입니다.(표 5)
 


 
그럼 만성 신 질환에서 환자를 어떻게 치료하는 것이 좋을 것인가. 먼저 만성 신 질환에서 고혈압을 유의하여 살펴봐야 합니다.
 
첫째, 혈압을 떨어뜨리는 것이 우선입니다. 혈압을 떨어뜨려 주면서 역시 신 질환의 진행을 늦춘 이후 만성 신 질환의 위험 요인을 낮춰주는 이 세 가지가 궁극적인 치료목적이 될 겁니다. 치료의 목표는 어떻게 할 것인가, 1995년도에 MDRD 연구에 의해서는 혈압목표를 단백뇨의 정도에 따라 두 가지로 나누었습니다. 이후 2003년에 이르러 JNC7과 European 지침에서 만성 신 질환 환자들에 대한 혈압의 목표치는 130/80mmHg로 정하였습니다.
 
K/DOQI 지침에서의 변화를 보면 1998년에는 고혈압의 목표를 명확히 정하지 못하고, 환자들을 JNC6 지침에 준하여 치료하고, 만성 신 질환 환자들은 심혈관 질환의 위험이 높은 환자들에 준해 치료하자고 얘기했습니다. 이런 지침이 2002년도에 조금은 정형화된 정의를 만들어서 만성 신 질환의 정의에 포함되는 환자들에 대해서는 역시 심혈관 질환의 위험이 높은 환자들에 준하는 치료를 하자고 하였으며, 2004년에 들어서는 구체적으로 목표 혈압치를 제시를 했고, 생활 방식(life style modification)의 변화를 강조 했습니다. 그리고 고혈압의 치료에 있어서 항고혈압제 사용 등에 대한 보다 구체적인 내용을 서술하였습니다. (표 6)
 


 
지금까지 여러 가지 연구 내용들을 보면 일단은 비 당뇨성 만성 신 질환이 있는 환자에서 1차 선택 항고혈압 약물은 ACEi로 되어 있는데 이 부분은 대표적인 연구인 AIPRI study와 REIN study의 결과 때문에 아직까지 인정되고 있는 것 같습니다. ACEi가 두 연구 결과에서 신 질환의 진행을 의미 있게 감소시키고 단백뇨를 감소시킨다고 보고하였습니다. ACEi를 사용할 수 없는 경우에 Non-dihydropyridine 계열의 CCB를 사용할 수 있을 것입니다.
 
Non-dihydropyridine계 칼슘 채널 차단제는 ACEi를 사용할 수 없을 때 사용할 수 있지만 dihydropyridine 계열의 칼슘 채널 차단제는 신 질환의 진행에 영향을 주지 않는 것으로 알려져 있습니다. 그런데 항고혈압제 중 ARB의 경우 주된 비판은 오랫동안 사용하면 안지오텐신 II가 다시 증가한다는 것입니다. AT1 수용체를 선택적으로 차단하다 보니 상대적으로 AT2 수용체의 활성화가 오히려 염증 유발효과(proinfalmmatory effect)를 초래했다는 보고가 있고, 이러한 결과들이 ARB의 단점으로 지적되고 있습니다. (표 7)
 


 
그러나 ARB 역시 항단백뇨 효과(anti-proteinuric effect), 그리고 조금 전에 말씀드린 산화 스트레스(oxidative stress)를 줄여주는 항산화효과, 등 신보호 기능에 대한 연구결과가 많이 진행되고 보고되고 있어 ARB가 ACEi의 대체할 수 있는 약제로 언급되고 있습니다.
 
K/DOQI 지침에서는 만성 신 질환이 있는 환자에서는 우선 ARB와 ACEi를 선호 약제로 추천하고 있습니다. 단백뇨를 동반한 만성 신 질환 환자에서도 ARB와 ACEi를 사용하는 것이 첫 번째 선택입니다. 하지만 비 당뇨성 질환이면서 단백뇨가 없는 경우에는 우선 선택 약제는 정하지 않고 있습니다.
 
JNC7에서는 유독 만성 신 질환 환자에서는 ARB와 ACEi를 먼저 사용할 것을 권하고 있습니다. 단백뇨와 고혈압이 모두 있다면 ARB와 ACEi를 사용하거나 용량을 증가시키는 것이 필요합니다. <표 8>과 같은 알고리즘을 사용해서 치료를 할 수 있습니다. 미국 신장학회에서는 비 당뇨성 만성 신 질환에서 혈압이 높을 때 ACEi을 우선 선택해서 사용할 수 있고 그 이후 조절이 안 될 경우 칼슘 채널 차단제를 추가하거나, 심박동수에 따라 베타 차단제를 추가할 것을 권하고 있습니다.
 


 
2003년 European 지침에서는 신장 기능 보호를 위해 엄격한 혈압 조절이 요구되고 목표는 130/80mmHg이며 반드시 단백뇨는 정상 가까이 호전시키는 것을 목표로 해야 한다고 합니다. ARB와 ACEi 어느 것을 사용하든지 단백뇨를 감소시킬 수 있고 병합 요법도 가능합니다. 목표치에 다다르기 위해서는 ARB와 ACEi를 사용할 뿐 아니라 다른 계열의 약제사용도 고려해 볼 수 있다고 합니다.
 
요약하면, K/DOQI 지침에서 얘기하고 있는 치료 전략과 목표는 생활양식 변화가 가장 먼저이고, 각각의 만성 신 질환의 stage에 따라서 단백 식이를 조절하거나 음식물 섭취 제한과 보충을 위한 식이 프로그램이 따로 만들어져야 한다고 했습니다. 그 외에 체중 조절을 위해 운동을 하거나 금연이나 음주조절 등 생활의 변화가 있어야 합니다. 항고혈압제에 관련되어 여기서는 우선 ARB와 ACEi를 우선적으로 사용해야 한다고 합니다. 그리고 사용하는 약의 용량은 중등도에서 고용량까지 사용할 것을 권장하고 있습니다. 다음 추가할 수 있는 약제는 이뇨제가 우선적으로 선택되어야 한다고 권고하고 있습니다.혈압의 목표치는 130/80mmHg 이하를 목표로 하고 있으며 단백뇨는 단백뇨의 배설양을 24시간 소변 혹은 spot 소변 검사해서 500~1000mg 이하로 유지할 것을 지침으로 하고 있습니다. 다른 심혈관 질환의 위험 요인을 낮추기 위해서 지질강하제 복용을 고려할 수 있다고 합니다.
 
결국 만성 신 질환과 고혈압이 동반된 경우 치료는 고혈압 자체가 신 기능을 악화시키는 독립인자이고 고혈압과 독립적으로 단백뇨 자체도 장기적으로는 신 기능을 감소시킬 수 있고 심혈관 질환을 증가시킬 수 있는 위험 인자이므로 혈압을 낮춰주는 자체가 심혈관 질환의 위험을 낮추고 신 기능 저하의 진행을 막아줄 수 있습니다. 단백뇨를 낮춰주는 치료 역시 심혈관 질환의 위험을 낮추고 신 기능 저하의 진행을 막아줄 수 있으며, 치료 중 일시적으로 신사구체 여과율의 감소, 고칼륨혈증이 발생할 수 있으나 사구체 여과율의 감소가 30ml/min 이상, 혈중 칼륨 농도가 5.5mEq/L 이상이 아니라면 굳이 이런 상황으로 신 기능 보호의 기능을 가진 ARB와 ACEi를 중단할 필요는 없다고 하겠습니다.
 





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