PPARr agonist 수용체 감마에 의해 활성화되는 과산화소체 증식자 작용제

동국의대 신장내과
      강 혁 주


 
제가 말씀드릴 내용은 PPARr(peroxisome proliferator activated receptor-gamma) agonist에 대한 내용입니다. 내용이 새로워서 잘 이해되지 않을 수도 있지만 과산화소체(peroxisome)를 살펴보도록 하겠습니다. 1950년대에 마우스의 신장이 발견되었습니다. 간과 신장에 풍부하게 존재하며 세포내에서 과잉 생산되는 지방산을 산화시키는데 관여합니다. 주로 불포화 지방산을 포화시키는데 관여하고 또 미토콘드리아는 ATP를 생산하는데 과산화소체(peroxisome)는 다른 인체 유해한 물질을 중화시키는 역할을 합니다. (표 1)
 

 
과잉으로 생산되어서 인체에 유해한 해를 끼칠 수도 있는데 산화 효소인 카탈라아제(catalase)를 분비해서 이를 물 또는 산소로 분해하는 기능도 가지고 있습니다. 그런 과산화소체 증식자(peroxisome proliferator)에는 어떤 것들이 있는가, 과산화소체(peroxisome)의 수나 크기를 증가시킬 수 있는 화합물들을 말합니다. 지방과 지방산, 고지혈증 치료제인 fibrate, prostaglandin 등이 이에 속합니다. 그러므로 과잉의 지방섭취, 호르몬 불균형상태에서도 과산화소체(peroxisome)가 증가할 수 있습니다.
 
과산화소체 증식자(Peroxisome proliferator)를 배위자(ligand,리간드)로 하는 핵내 수용체가 발견되었고, 이를 총칭하여 PPARs이라 하며, α, δ, γ의 세 종류가 있습니다.  PPAR-α는  간에서 주로 발현되어 지방산의 산화나 독성물질의 중화에 관여하며 염증반응에 연관되어 있습니다. PPAR-δ는 고루 분포하며 작용은 확실치 않습니다.
 
PPAR-γ는 지방세포의 분화에 관여합니다. 지방세포주에서 지방 세포로의 분화과정에 PPAR-γ의 발현이 증가되어 있는 것이 발견하였습니다. 분화능력이 없는 섬유아세포에 PPAR-γ을 발현시키면 섬유아세포는 지방세포로 분화되게 됩니다. 이 중에서 PPAR-α의 활성을 촉진시키는 대표적인 물질은 Wy14643, clofibrate 및 linoleic acid가 있고 PPAR-γ을 활성화시키는 대표적 화합물은 LY171883, pioglitazone 및 BRL49653 등이 있습니다.
 
이건 과산화소체 증식자(peroxisome proliferator)들이구요 살리실산(salicylic acid)나 발프로산(valproic acid), cloropromazine 등이 있고, 동맥 쪽으로는 고지방식이나 triidiothyronine(T3) vit.E 결핍 등이 있습니다. 그럼 PPARr에 대해 알아보겠습니다.
PPARγ 두 개의 아이소형(isoform)으로 나누어지는데, 특히 PPAR-γ2는 지방세포에서만 특이적으로 많이 발현합니다. 역시 지질 대사 작용과 호르몬 항상성에 깊이 연관되어 있고 세포 지질 외부 세포에 존재하는 친지질성 소분자를 배위자(ligand)로 사용해서 전사 활성 능력이 향상됩니다.
 
세포내 지질 대사산물과 세포외부환경에 존재하는 여러 친지질성 소분자를 배위자(ligand)로 사용하는 target gene에 결합하여 전사활성능력을 향상시킵니다. (표 2)
 

 
여기 대사성증후군으로서 인슐린저항성을 향상시키는 PPAR-r 활성화 기전을 보시겠습니다. 당신생합성, 인슐린 감수성, 세포 분화 등으로 작용하게 됩니다. Retinoic acid receptor인 RXR(retinoid X receptor)와 결합한 PPAR/RXR 형태인 hetero-dimer를 형성하여 존재합니다. 배위자(Ligand)에 의하여 염색체의 target gene DNA에 결합하여 유전자 전사가 시작됩니다. 지방세포에서 PPARγ이 근육과 간에서 glucose 대사 작용에 영향을 미치는 내분비 신호 분자(TNF-α, leptin)들의 방출을 조절합니다. TNF-α는 인슐린 저항성을 상승시키고, leptin은 세포에서 인슐린 신호전달을 방해하여 항고혈당 효과(antihyperglycmic effect)를 가지게 됩니다. 또한 지방세포로의 지방산의 흡수와 저장을 자극하여 순환하는 triglyceride와 유리지방산의 양을 감소시키고 근육이나 간에서 지방산의 양을 낮추면서 당 대사 작용에 간접적으로 영향을 줍니다.
 
또 근육이나 간에서부터 백색지방세포로의 지방산 흐름을 자극하고 에너지 분할에서 극적인 효과를 발휘합니다. 이러한 변화는 간에서의 당신생합성(gluconeogenesis) 감소와 근육에서의 당소비 증가를 야기합니다.
 
당뇨병성 신증에서 PPAR-r의 역할은 단백뇨의 발병을 막는 효과를 보고하고 있습니다. 이것은 Zucker 당뇨 지방 쥐(diabetic fatty rat)에서 이자 섬의 이상으로 신장을 보호하는 것으로 알려져 있습니다. 그리고 제2형 당뇨에서 소변 알부민 분비를 감소시키는 것으로 알려져 있습니다. 이러한 것들은 당 대사 원활하게 하고 인슐린 저항성을 감소시키는 것으로 알려져 있습니다. (표 3)
 

 
신부전을 동반한 제거 모델(ablation model)입니다. 사구체 경화증의 발생으로부터 신장을 보호하고 이러한 역할은 사구체 세포 증식의 발생을 줄이고  플라스미노겐 활성 억제제(plasminogen activator inhibitor-1, PAI-1), 전환 성장인자(transforming growth factor-beta1,TGFβ-1)를 감소시킴으로써 이런 효과를 볼 수 있습니다.
 
다음 사구체신염 모델에서도 PPAR-r agonist를 쓰면 역시 사구체 신염의 진행성 사구체 신염(crescentric glomerular nephritis)의 발생을 막는 것으로 알려져 있습니다. 이는 염증세포의 동원을 억제하는 것입니다.
 
혹은 허혈 재관류 손상 모델(ischemia -reperfusion injury Model with PPAR-r)에서 PPARr agonist를 쓰면 역시 사구체 세포 증식이 감소하게 되는데 이는 peroxisome에 대한 단백의 니트로화(nitiration of proteins)를 감소시키고 전염증 단계에서 염증 사이토카인(proinlammatory cytokine)의 분비를 감소시키고 세포간 유착 분자((intercellular adhesion molecule, ICAM-1)의 발현도 감소시켜 염증의 단계적 반응을 막는 것입니다.
 
또 만성 사이클로포린 (cyclophorine) 신증에서도 효과를 볼 수 있는데 신 기능뿐만 아니라 조직병리학적으로 효과를 보입니다. 동맥혈관증(arteriopathy)을 감소시키고 대식세포의 침윤과 간질 섬유화를 감소시킵니다. 이러한 것은 세포 수준에서도 OPN(osteopontin), TGF-β1 and RAAS 활성을 감소시킵니다. 그러므로 종합적으로 PPARr agonist가 신 기능을 보존시키는 역할을 하는 것입니다.
 
RAAS가 억제되면 항염증 혹은 항섬유화 작용이 일어나 신 기능의 호전을 가져 올 수 있고 염증과 섬유화뿐만 아니라 자연 세포사도 줄일 수 가 있습니다. (표 4)
 

 
Telmisartan의 분자구조와 δ, γ의 PPAR ligand 흡사한 부분이 많습니다. Telmisartan은 ARB 효과도 있지만 선택적으로 조절을 하는 효과도 있습니다. 그래서 제2형 당뇨에서 대사성 문제에 대한 치료뿐만 아니라 예방도 될 수 있고 동맥 경화증의 치료에도 효과가 있습니다.
 
Telmisartan은 안지오텐신 시스템을 차단하는 동시에 PPARr를 활성화시킴으로서 인슐린 저항성, 아래와 같은 대사성 증후군에 결국 동맥 경화에서도 작용을 할 수 있습니다. (표 5)
 

 
 





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