Selective PPAR-γ Modulator(SPPARM) 로서의 ARB 제제의 분자생물학적 작용기전

Molecular Characterization of New Selective Peroxisome Proliferator-Activated Receptor γ Modulators with Angiotensin Receptor Blocking Activity.
 
Schupp M, Clemenz M, Gineste R, Witt H, Janke J, Helleboid S, Hennuyer N, Ruiz P, Unger T, Staels B, Kintscher U.  
 Diabetes 2005;54:3442-3452.
 




김 효 수
 서울대학교병원 순환기내과
 


 
배 경
Selective Peroxisome Proliferator-Activated Receptor γ Modulators(SPPARM) 라 함은, 새로이 추구하는 이상적인 약물로서, 선택적인 PPAR-cofactor 상호 작용을 통하여 하위 유전자 발현을 선택적으로 조절함으로써, PPAR-γ 의 작용기전인 인슐린 저항성을 개선시키는 작용은 유지하되, 부작용인 체중증가 체액 저류를 최소화할 수 있는 약제를 말한다.  

 
목 적
이 논문에서는  SPPARM으로 부상하고 있는 ARB 제제인 텔미사탄과 어베사탄의 작용 기전을 분석하고자 한다.  

 
결 과
텔미사탄은 PPAR-γ 와 결합하여 그 단백질 구조를 변화시키는데, 이러한 결합후 구조변화는 글리타존이  PPAR-γ 와 결합할 때와는 다른 양상이었다. 즉, 텔미사탄은 피오글리타존과는 다른  PPAR-γ 의 부위에 결합한다는 것이다.
 
피오글리타존이  PPAR-γ 와 결합하면, 활성형 보조인자인 TIF-2의 결합은 증가하고, 억제형 보조인자인 NCoR의 결합은 떨어진다. 그러나 텔미사탄이 PPAR-γ 와 결합하면 TIF-2 의 결합이 증가하지 않으며, NCoR의 유리도 둔화된다. NCoR의 유리에 의해서 피오글리타존의 대사 효과가 발휘되기에, 이 작용이 덜한 텔미사탄은 인슐린 저항성 치료효과가 글리타존에 비해서 약하게 된다. 그러나, TIF-2의 결합으로 인해서 PPAR의 체중 증가 부작용이 나올 수 있기에, 텔미사탄은 피오글리타존에 비해서는 체중 증가의 부작용은 없게 된다.

 
쥐의 지방세포를 이용한 Oligo microarray 실험 결과, 피오글리타존으로 자극할 때와 텔미사탄으로 자극할 때에 PPAR 가 조절하는 유전자 패턴에 차이가 있음이 드러났다. 이러한 결과는 텔미사탄이 PPAR와 결합하지만 글리타존과는 다른 부위에 결합함으로써, 보조인자의 활성화 패턴에서 차이가 생기며, 궁극적으로 PPAR가 지휘하는 유전자 발현 양상이 달라진다는 것이다.
과식으로 유발한 비만 쥐를 대상으로 실험한 결과, 텔미사탄은 인슐린 저항성을 개선시키는 효과를 발휘했으며, 피오글리타존을 투여한 쥐에서 볼 수 있는 체중 증가는 없었다.

 
결 론
이 연구 결과 ARB 제제인 텔미사탄과 어베사탄은 SPPARM 이라고 할 수 있다. 즉 PPAR를 적절하게 자극함으로써 인슐린 저항성을 개선시키는 작용은 유지하되, 체중 증가/체액 저류와 같은 부작용은 없는, 새로운 형태의 PPAR 활성 개선제이라는 것이다. 이러한 약제는 대사 장애를 가지고 있는 환자에게 심혈관 위험도를 개선시키는데 매우 유용하다고 생각하며, 고혈압과 당뇨병을 동시에 치료할 수 있는 새로운 약제를 개발하는데 견인차 역할을 하리라고 기대할 수 있다.

 
논 평
최근에 텔미사탄의 화학적 구조가 PPAR agonist와 비슷하다는 것이 알려지고, 이어서 다른 ARB 제제와는 달리 PPAR를 자극하는 활성이 있고 동물 실험에서 지질/혈당 대사를 개선 시키는 효과가 있음이 드러난 바 있다. 본 연구에서는 이전의 연구 결과에서 한 걸음 나아가, 그 분자생물학적 기전을 규명한 것이 주목을 끌고 있다. 즉, 글리타존과 텔미사탄이 PPAR 를 자극하는 패턴이 어떻게 다른지를 잘 규명해 보이고 있다. 이러한 기초 연구 결과를 바탕으로 향후 바람직한 SPPARM 이 개발되리라고 생각하며, 정말 당뇨병과 고혈압을 한꺼번에 정복할 수 있는 신약이 개발될 지도 모르겠다.
 
이러한 기초 연구 결과는 임상연구에서도 확인되고 있는데, 2004년도에 Derosa 등은, 고혈압을 가진 당뇨병 환자에서 에프로사탄에 비해서 텔미사탄이 혈당/지질 대사를 더 좋게 개선시킨다는 것을 발표한 바 있으며 (Hypertension Res 2004;27;457-464), 2005년도에는 Miura 등이 역시 고혈압을 가진 당뇨병 환자에서 발사탄 혹은 캔디사탄을 텔미사탄으로 전환하였을 때, 지질 대사가 더 좋아진다는 것을 발표하였다 (Diabetes Care 2005;28:757-758). 따라서 앞으로 당뇨병을 가진 고혈압 환자에서는 SPPARM 기능을 가진 텔미사탄이나 어베사탄이 혈압 조절과 지질/혈당 대사를 개선시키는 목적으로 유용하게 사용될 것이다.