Proteinurea, Risk factor of Chronic Kidney Disease Progression

 

나기량충남대학교병원 신장내과
 


 
만성 신질환의 3대 원인은 만성 사구체신염, 당뇨병성 신증, 고혈압성 신경화증으로 알려져 있습니다. 하지만 그 외에 원인 질환으로는 낭종성 신장 질환이나 신 결핵, 만성 신우신염, 만성 간질성 신염, 결체조직 질환 등의 여러가지 질환이 신부전으로 진행할 수 있습니다. 그런데 이러한 여러가지 원인을 신장이 원인이 된 원발성 신장질환과 전신질환이 원인이 되어 신기능의 이상을 초래하는 이차성 신질환으로 나누어 볼 수 있는데, 신기능의 악화를 초래하는 주요 원인으로는 전신적 고혈압과 사구체내 고혈압이 중요 하며, 그 외 단백뇨나 여러 가지 요인들이 많이 알려져 있습니다. 그런데 이런 것들의 재미있는 것은 원발성 사구체 질환 이외에도 이차성 신질환에서도 신기능의 악화가 진행 되면서 단백뇨가 점진적으로 증가 하며 증가된 단백뇨가 사구체 및 세뇨관의 진행성 손상(progressive damage)을 유발합니다.
 

신기능의 점진적 악화를 초래하는 가장 중요한 요인(factor)중의 하나로 단백뇨의 정도가 특히 중요한데, 단백뇨에 의한 사구체 자체 및 세뇨관에 대한 병적인 손상 기전을 <Fig. 1>에서  확인 할 수 있겠습니다.

 
원발성이던, 이차성이던 사구체를 통해 여과된 단백뇨 자체는 사구체 내피 세포 뿐만 아니라 세뇨관 상피세포에도 손상을 줍니다. 여과된 단백질 자체는 일정수준까지는 세뇨관 상피세포에 의해 재흡수 되어 처리 되지만 이러한 처리능력을 벗어나는 정도의 양(역치값 이상)의 단백질에 세뇨관이 노출될 경우 여러가지 inflammatory cytokine(MCP-1, RANTES, fractalkine, complement)의 분비를 초래하여 tubular cell에 손상을 초래하고 이런 것들이 세포간질의 손상과 함께 Extracellular matrix의 침착을 초래 하고 TGF-β, endothelin, angiotensin II 등의 signal을 통해 섬유화가 진행되며, 또한 tubular cell 자체가 microtubular obstruction을 일으켜 결국 이런 일련의 과정을 통해 사구체 여과율의 감소를 유발하여 신장기능을 악화시키게 됩니다. 즉, 단백뇨 자체가 간질의 염증(interstitial inflammation)을 초래해서 섬유화를 일으키는 것입니다. 그래서 신질환의 손상이 진행되는 데에 중요한 위험 요인인 단백뇨 자체를 감소시키는 것이 신장을 보호하는 효과를 가지고 있을 수 있다는 근거가 되겠습니다.
이러한 항단백뇨(antiproteinuric) 효과가 있는 치료 중에 가장 효과적이고 중요한 것은 RAS system block 즉, ACEI 와  ARB로 여러가지 신질환의 진행을 억제 시키는 효과가 있다고 보고되고 있습니다.
 

고혈압 약제로서 항단백뇨 효과가 있는 것은 ARB, ACEi외에도 CCB등이 있고 이들 모두 만성 신질환의 치료에 중요한 역할을 차지하고 있습니다. ACEi의 항단백뇨 효과는 굉장히 오래 전부터 많은 연구를 통해서 확인되었습니다. 그래서 그런 것들은 당뇨나 비당뇨성 질환, 항고혈압제를 쓰는 환자에서도 증명이 되어있고 그 외에 enalapril 과 atenolol 을 비교한 연구나 다른 종류의 약들을 연구해서 비교한 경우가 있는데 결국 이런 것들은 대부분이 단백뇨감소를 30%정도 초래했고 항 단백뇨효과는 사구체내 압력(intraglomerular pressure)을 낮춤으로서 일어난다고 보고되고 있습니다.
 
몇 가지 연구 중 중요한 연구 결과로 AASK study (African American Study of Kidney Disease)가 있는데, 이는 고혈압성 신질환을 가지는 아프리카계 미국인을 대상으로 무작위 대조 연구(randomized controled study)로서 Ramipril 과 Amlodipine그리고 베타 차단제인 Metoprolol을 투여군으로 나누어 사구체 여과율이 떨어지는 primary outcome 과 clinical endpoint를 비교한 연구를 진행 하였는데 여러 가지 GFR감소 event 및 clinical endpoint 자체의 위험률 감소가 amlodipine군에 비해 ramipril군에서 각각 38% 및 41% 감소 시키는 결과를 보고 하여, ACEi가 비당뇨, 고혈압성 만성 신질환의 진행을 감소시킨다는 사실을 증명하였습니다. 그리고 Dihydropiridine계의 CCB인 amlodipine과 ramipril 투여군에서 수축기 혈압은 동등하게 유지 하였으나 단백뇨의 감소 효과는 ACEi치료군 에서 의미 있게 감소하는 항 단백뇨 효과를 증명 하였습니다.
그리고 단백뇨를 동반한 비당뇨성 신증 환자를 대상으로 ramipril을 투여한 REIN study 에서도 ramiprol 투여군에서 사구체 여과율의 감소 속도를 저하시켜 신기능의 악화를 지연 시키는 효과를 증명 하였습니다(Fig. 2).

 
ARB와 ACEi 병합 치료에 대한 추가적 잇점을 보고한 매우 중요한 COOPERATE 연구는 비 당뇨병성 신장 질환 환자(IgAN)를 대상으로 해서 ARB인 Losartan과 ACEi인 Trandolapril을 각각의 약물을 단독 투여한 군과 병합 투여한 군을 비교한 대규모 연구입니다.

 
<Fig. 3>에서 보시다시피 병합한 그룹에서 end-point에 다다른 속도가 훨씬 감소하는 것을 확인할 수 있습니다. 즉, 두 가지 약제를 병합했을 때 신장 질환에 더욱 보호 작용이 있음을 알 수 있었던 대규모 연구가 되겠습니다.
두번째로 ARB나 ACEi 말고 CCB를 연구한 자료도 있습니다. CCB중 dihydropyridine 계열과 non-dihydropyridine계열로 나누어 무작위성 대조 연구를 했는데 혈압을 조절하는 면에서는 두 가지 모두 차이가 없었지만 항단백뇨 효과에 있어서는 non-dihydropyridine계열의 약물이 훨씬 더 우월해서 그 중에서도 non-dihydropyridine계열의 CCB가 더 효과적인 것으로 나타났습니다.
 
그 다음 제 2형 당뇨병에서 ARB자체가 항단백뇨 효과를 보인다는 여러 가지 연구가 있었는데 그 중에서 미세알부민뇨증을 가진 환자를 대상으로 연구한 논문에서는 candesartan과 lisinopril을 같이 연구한 것(CALMstudy)과  VALsartan을 같이 연구한 것(MARVAL)이 있고,  현성 신증을 대상으로 한 연구에서는 Irbesartan 나 Losartan을 가지고 한 연구가 가장 중요한 연구가 되겠습니다.
 
MARVAL연구도 마찬가지로 VALsartan을 사용했을 때 소변의 미세알부민뇨증의 알부민 배설되는 정도를 보여주고 있고 이것의 연구 자체도 ARB를 사용했을 때 CCB의 위약에 비해서 같은 동등한 혈압의 감소 영역에서 단백뇨, 혈장 크레아티닌 감소정도가 유의하게 차이를 보임을 증명한 연구입니다. CALM study도 마찬가지로 candesartan 이나 lisinopril 의 혈압강하 효과와 알부민 배설률에 대한 자료를 보여주고 있습니다.

 
기존에 말씀드린 연구가 모두 단 기간의 연구로 6개월에서 1~2년 사이의 단기간의 연구이고 ARB vs ACEi 직접적인 비교 자체가 매우 단기간인데 반해 2004년 NEJM이나 금년 초에 발표된 DETAIL trial은 ARB인 telmisartan과 ACEi인 enalapril의 두가지 약제를 5년 동안 장기간에 걸쳐 비교한 연구 입니다. 이는 60명의 중등도 고혈압 환자와 당뇨 환자를 대상으로 5년 동안 이중 맹검 무작위 연구를 해서 사구체 여과율이 감소되었는지 primary end point와 심장혈관 질환으로 사망하지 않았는지 보는 secondary end point를 확인하였습니다. 결과를 보면 telmisartan과 enalapril각각의 치료군에서 GFR의 감소정도를 비교했을 때 ARB와 ACEi가 크게 차이가 없었다는 결과를 얻게 되었습니다(Fig. 4).

 
또한 전체적으로 ACEi가 GFR을 덜 감소 시키는 것으로 나타났지만, 통계적으로 의미는 없었고, 5년째에서는 telmisartan 투여군에서 GFR감소 정도가 더 낮게 나타나는 효과를 보였고, 전체적으로 두 약제에 의한 신기능의 감소 정도는 큰 차이가 없었다는 결론을 얻었습니다. DETAILstudy의 의미는 장기간 ARB와 ACE inhibitor를 비교한 최초의 연구라는 점이고, telmisartan 과 enalapril의 신기능 보호 효과 자체는 비슷하다는 결과를 얻었다는 점이 되겠습니다.
 
결론적으로 항단백뇨 효과로 ARB와 ACE inhibitor는 기존의 여러 연구에서는 단기간 연구에서는 같다는 결론은 없었는데 DETAIL에서 두 가지가 동등하다는 측면을 보이고 있고 칼슘채널길항제 측면에서는 비디하이드로피리딘 계열이 더 항단백뇨 효과가 있으며, 두가지 약제를 병합한다면 ARB와 ACEi를 같이 병합하는 것이 가장 효과가 있고 세 번째 병합할 약물로서는 이뇨제를 병합했을 때 혈압 감소효과와 함께 항단백뇨 보호 효과가 큰 것으로 알려져 있습니다. 그래서 ARB or ACEi + CCB + Diuretics 순으로 병합 요법을 하고 마지막에 베타 차단제를 병합하는 것이 항단백뇨 효과 즉, 신장 보호 효과로 가장 좋은 조합 이라고 결론지을 수 있을 것 같습니다(Fig. 5).






연 제
1. RAAS system in Chronic Kidney Disease : 이강욱 교수(충남대병원 신장내과)
2. Hypertension in Chronic Kidney Disease : 김석영 교수(대전성모병원 신장내과)
3. Proteinurea, Risk factor of Chronic Kidney Disease Progression : 나기량 교수(충남대병원 신장내과)
4. Diabetic Nephropathy : 권순길 교수(충북대병원 신장내과)
5. Role of PPARγ agonist in Chronic Kidney Disease : 장윤경 교수(대전성모병원 신장내과)