Diabetic Nephropathy

       

권순길
충북대학교병원 신장내과


 
당뇨병성 신증은 당뇨병에 의한 혈관합병증으로 미세알부민뇨부터 시작하여 현성 단백뇨가 진행하면서 고혈압과 사구체모세혈관 비후에 의해 사구체경화를 일으키는 임상 증후군입니다. 만성 신질환이 있는 경우 일반인에 비해 심혈관질환의 유병률이 1.5~2배 증가되며, 당뇨병성 신증이 말기신부전으로 진행하면 5년 생존률이 20%정도밖에 되지 않는다는 연구도 있습니다. 이러한 당뇨병성 신증과 만성신부전의 발생 빈도는 1980년대와 90년대를 지나면서 당뇨의 발병률이 증가하면서 점차 증가하고 있습니다.
 
실제로 대한신장학회에서 발표한 자료에 의하면 현재 투석중인 환자의 약 50%가 당뇨병에 의한 신장합병증이 말기신부전의 원인으로 확인되었고, 또 얼마 전 미국신장학회지에서도 발표된 바와 같이 심혈관질환에서의 관상동맥 중재술이 발달하면서 당뇨병 환자들의 심혈관질환에 의한 사망률을 줄임으로써 만성신부전으로까지 진행하는 비율이 증가된 것도 당뇨병성 만성신부전 환자의 증가에 기여를 하였고, 또 신장내과 영역에서 환자 관리가 발전하면서도 환자 수 증가에 영향을 주었을 것으로 생각됩니다.

 
당뇨병성 신증의 발생률은 보통 제1형 당뇨에서 30% 정도지만 20년 동안 당뇨가 진행되면 50%에서 당뇨병성 신증이 발생하는 것으로 알려져 있고 알부민뇨가 발생한지 5년 이상이 되면 그때부터는 약 50%정도가 신기능이 저하됩니다. 또 현성 단백뇨가 발생한지 10년 후에는 50%의 환자가 말기 신부전으로 진행합니다. 제2형 당뇨병에서는 당뇨병성 신증이 20% 정도에서 발생하지만 1형에 비해 2형 당뇨병은 계속 빈도가 증가하고 있어서, 현재 투석을 받고 있는 환자의 80%는 제2형 당뇨병 환자입니다(Table 1).


 
당뇨병성 신증의 병인을 살펴보면 전신 고혈압 및 사구체 고혈압이 생기고 그 이외에 고혈당이나 사이토카인, 호르몬 그리고 산화 스트레스, 또 TGF beta gene polymorphism, ACE gene polymorphism같은 유전적 소인들이 이런 진행을 악화시킬 수 있다고 알려져 있습니다. 사이토카인이나 백혈구에 대한 반응이 진행되어 혈소판을 응집시키고 미세 혈전이 생기고 동맥경화증을 진행시킬 수 있는 혈관 변성이 발생합니다. 이러한 병변이 사구체혈관에 발생하면 사구체 기저막이 두꺼워지고 메산지움의 확장되면서 미만성 확장을 보이는 형태와 결절성 확장을 보이는 병리학적 형태로 혈관 변성이 진행합니다.

 
당뇨병성 신증의 진행 과정을 보면 초기에는 사구체여과율이 증가되는 시기가 있다가 점차 미세 단백뇨가 시작되고 혈관 변성이 진행되면서 현성 단백뇨와 함께 본격적으로 사구체여과율이 감소하며 혈압이 증가하고 말기 신부전까지 진행하는 것으로 알려져 있습니다. 즉 미세 단백뇨가 시작되었다는 것은 사구체 기저막의 내피세포 변성이 일어나기 시작했다는 의미이며 이는 신장 질환의 중요한 indicator임을 알 수 있습니다(Fig. 1).

 
미세알부민뇨증과 단백뇨가 발생하는 것은 환자의 신장 기능이 말기 신부전으로 진행할 수 있는 중요한 위험 요인이 되고 또한 미세알부민뇨증과 단백뇨 자체만으로도 심장혈관질환의 빈도와 사망률을 증가시킬 수 있다고 심장학 쪽에서도 밝혀져 있습니다.

제2형 당뇨에서 단백뇨와 사망률간의 관계에서는 비알부민뇨증보다는 미세알부민뇨증 그리고 육안적으로 볼 수 있는 단백뇨에서 환자의 생존률이 감소하는 것을 볼 수 있습니다. 이는 단백뇨를 보이는 제1형 당뇨환자들을 추적 관찰했을 때 단백뇨가 감소했던 그룹은 신부전이나 사망에 이르는 정도가 16%인데 반해서 단백뇨가 조절되지 않았던 그룹은 48%로 유의하게 증가한 것으로 사망률이 증가된 것으로 보고가 되었습니다.

 
따라서 이러한 단백뇨를 줄이기 위해서는 ARB /ACEI 제제가 반드시 필요한데 이들 약제가 사구체 수출세동맥의 수축을 억제시키고 사구체 기저막을 통한 단백이동을 감소시켜 단백뇨를 억제시켜주는 혈역동학적인 효과 외에도 비혈역동학적인 효과, 즉 화학적인 효과가 기저막의 구조적 변성을 억제하여 단백뇨가 발생하는 것을 억제하기도 합니다. 실제로 placebo에 비해 ARB를 사용한 경우 단백뇨가 유의하게 감소하였고 신기능의 저하가 현저하게 지연되는 것을 확인하였습니다(Fig.2).


 
따라서 당뇨병성 신증의 치료는 여러 각도에서 이루어져야 하는데 혈당 조절 뿐만 아니라 고혈압이 있는 경우 엄격한 혈압 조절을 통해 환자의 혈역동학적인 신장 손상을 예방 및 치료해야 하고 약물 요법을 통해 최대한 요단백량을 감소시켜야 하며 단백 섭취를 제한함으로써 사구체 손상을 막아야 합니다. 그리고 생활습관도 개선하여 체중을 조절하고 금연해야 하며 고지혈증을 조절해야 합니다. 그리고 동반한 질환(comorbid condition)도 조절해야 합니다.
 
지금까지 ARB 와 ACEI를 사용한 그룹에 대한 연구가 많이 진행되었는데 제1형 당뇨에서 Captopril collaborative 연구가 있었고, 잘 알려진 대로 UKPDS 연구에서는 혈압을 조절하면서도 단백뇨 조절을 위해서는 ACEI가 반드시 필요함을 확인하였습니다. RENAAL Study를 보시면 Losartan을 사용한 그룹은 위약(placebo)를 사용한 그룹에 비해 말기 신부전으로 진행하는 것이 28%감소하고 사망에 이르는 빈도가 20%정도 감소했다는 사실을 알 수가 있으며, Valsartan 의 사용으로 미세알부민뇨증을 감소시키는 시도였던  MARVAL 연구에서는 혈압을 똑같이 감소시키더라도 ARB를 사용해주면 요단백량이 감소하는 것을 확인하였습니다. ARB와 ACEI를 비교하는 연구로는 요즘 Telmisartan, Enalapril을 이용한 DETAIL 연구가 진행되고 있는데 end-point 에서 Telmisartan, Enalapril이 유의한 차이가 없는 것을 확인할 수 있었습니다.

 
ARB 와 ACEi의 신 보호 효과를 비교해보면 RAS Blocking은 ARB가 더 효과적인 것으로 알려져 있지만 아시다시피 ACEi는 Bradykinin과 같은 물질로 인해 부작용이 크고 Aldosterone secretion을 일으킬 수 있습니다. 혈역동학적 효과는 아직까지 ACEi에서 조금 더 높은 것으로 되어 있지만 항 단백뇨 효과에는 ARB 와 ACEi 양 군에서 유의한 차이가 없는 것으로 알려지고 있습니다(Table 2).

 
JNC 7에 소개해드린 고혈압의 조절 목표는 당뇨가 없고 신질환이 없는 일반 고혈압은 140/90mmHg을 목표로 하지만, 당뇨를 동반할 때에는 반드시 130/80mmHg이하로 조절하고 K/DOQI 지침에서는 단백뇨가 24시간 요중 검사에서 1g 이상 나오거나 당뇨병성 신증이 있을 때는 125/75mmHg까지 철저하게 조절하도록 권하고 있습니다.

 
당뇨병 환자에서 고혈압은, 당뇨가 진단된 시점에서 이미 30%정도가 가지고 있다고 하며, 현성 당뇨병성 신증인 환자들은 70%정도가 고혈압을 가지고 있습니다. 따라서 당뇨병 환자에서 특히 고혈압 치료의 중요성이 강조되고 있습니다. 또한 제2형 당뇨에서 고혈압은 인슐린 저항성(Insulin resistance), 중심성 비만(Central obesity), 이상지질혈증(Dyslipidemia)등의 대사증후군(Metabolic Syndrome)의 발생이 증가하게 됩니다. 일부 연구에서 ARB가 이런 것들을 조절할 수 있다고 밝혀지고 있는데 이는 ARB가 가지는 혈역동학적 보호 효과 이외에 화학적인 작용으로 대사증후군이 교정되고 있다는 것을 의미합니다. 지금도 완전히 밝혀지지 않은 ARB의 혈관 내피세포나 사구체 상피세포 등에 주는 영향들이 대사증후군의 진행을 막는 데 관여하는데 telmisartan과 같은 약제들은 PPAR-gamma 수용체를 활성화시켜 지질 대사나 인슐린 저항성 등을 교정할 수 있다고 확인되고 있습니다.

 
결론적으로 당뇨병성 신증인 환자들은 미세알부민뇨로 시작해서 고혈압과 신부전으로 진행되는 이런 과정을 겪게 되므로 이러한 환자들은 초기부터 130/80mmHg이하로 혈압을 엄격하게 조절해야 하고, 단백뇨를 줄여줄 수 있는 ARB 혹은 ACEI 를 반드시 사용해야 합니다. 또한 당뇨환자는 다른 환자들에 비해 대사성 질환이 동반된 경우가 많기 때문에 이런 대사성 증후군을 함께 교정해주는 것이 필요합니다.




 
연 제
1. RAAS system in Chronic Kidney Disease : 이강욱 교수(충남대병원 신장내과)
2. Hypertension in Chronic Kidney Disease : 김석영 교수(대전성모병원 신장내과)
3. Proteinurea, Risk factor of Chronic Kidney Disease Progression : 나기량 교수(충남대병원 신장내과)
4. Diabetic Nephropathy : 권순길 교수(충북대병원 신장내과)
5. Role of PPARγ agonist in Chronic Kidney Disease : 장윤경 교수(대전성모병원 신장내과)